INFLAMAÇÃO E SEUS MEDIADORES

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1 INFLAMAÇÃO E SEUS MEDIADORES

2 INFLAMAÇÃO Estereotipia Mobilização Substâncias endógenas

3 Inflammation as a multimedated phenomenon, of a pattern type in which all mediators would come and go at the appropriate moment...increasing vascular permeability, attracting leucocytes, producing pain, local edema and necrosis. Rocha e Silva, EVENTOS DA INFLAMAÇÃO Celulares Vasculares

4 Mediadores ( Dale, 1933) 1. Mimetização dos sinais da inflamação 2. Sintetizado durante a inflamação 3. Existência de sistemas de síntese e captação 4. Existência de enzimas catalíticas 5. Modulação farmacológica deve mudar a inflamação 6. Sua elevação ou redução deve mudar a inflamação 7. Existência de receptores.

5 EVENTOS CELULARES

6 EVENTOS VASCULARES

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8 Integração inflamatória

9 MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Histamina Derivados dos Ácido araquidônico (Eicosanoides) Fator Ativador de Plaquetas (PAF) Neuropeptídeos Óxido Nítrico Cininas Citocinas

10 Histamina Estoques celulares Basófilos, mastócitos, linfócitos, neurônios, células cromoafins.

11 HISTAMINA SÍNTESE E METABOLISMO Histidina L-histidina descarboxilase N- metil transferase Histamina Diaminoxidase N-metil Histamina Ácido imidazolacético Ácido N-metil imidadol acetico Ribosídeo do ácido imidazolacetico

12 Efeitos Farmacológicos (Receptores H1 H2 e H3) Estimulação da secreção gástrica...h2 Contração da maioria dos músculos lisos...h1 * Estimulação cardiaca...h2 Vadodilatação *...H1/H2 Aumento de permeabilidade vascular...h1

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15 Receptores do sub tipo H 1 Degradação de Fosfolipídios de Membrana

16 Receptores do sub tipo H 1 Endotélio óxido nítrico (NO) GMPc: Vasodilatação, Eritema, Aumento de permeabilidade vascular, Edema Terminação nervosa sensorial Coceira Pulmão Broncoconstrição, Sistema cardiovascular: Redução da resistência periférica. Hipotensão Aumento da força de contração cardíaca (efeito inotrópico +)

17 Prevenção das ações da Histamina Antagonismo fisiológico (adrenalina) Inibição da desgranulação dos mastócitos (cromoglicato de sódio ) Antagonistas de receptores

18 Anti-histamínicos H 1 Primeira geração Prometazina Difenhidramina

19 Anti-histamínicos H 1 2. Segunda geração Astemizol Azelastina, Cetirezina, Desloratadina Ebastina, Fexofenadina, Levocavastina Levocetirizina, Loratadina, Mizolastina Rupatadina, Terfenadina

20 DERIVADOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

21 VIAS DO METABOLISMO DO ACIDO ARAQUIDÔNICO

22 LEUCOTRIENOS

23 FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS Downloaded from: StudentConsult (on 14 March :41 PM) 2005 Elsevier

24 FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS VASODILATAÇÃO, AUMENTO DE PERMEABILIDADE VASCULAR, QUIMIOTAXIA E ATIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS, AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS, CONTRAÇÃO DE MÚSCULO LISO Downloaded from: StudentConsult (on 14 March :41 PM) 2005 Elsevier

25 Neuropeptídeos

26 Óxido Nítrico L- arginina NOS L-citrulina NO (EDRF) NOS: Sintase de óxido nítrico Constitutiva - dependente Ca ++ Neurônios, célula endotelial Induzida - independente Ca ++ Células inflamatórias, endotélio

27 CONTROLE DO CÁLCIO SOBRE A I NOS

28 Óxido Nítrico Regula a pressão sanguínea Mantém o tônus vasodilatador Mantém a integridade do endotélio Inibe proliferação do músculo liso vascular Previne a interação leucócito~endotélio Atua como neurotransmissor no SNC.

29 CININAS

30 BRADICININA/CALIDINA

31 SÍNTESE DOS PEPTÍDEOS ATIVOS GERADOS PELO SISTEMA CALICREINA CININA E RENINA ANGIOTENSINA Bases Farmacológicas da Terapêutica,Goodman & Gilman, 2010)

32 ESTRUTURA DOS AGONISTAS DAS CININAS Bases Farmacológicas da Terapêutica,Goodman & Gilman, 2010)

33 Bradicinina

34 RECEPTORES

35 DEGRADAÇÃO DAS CININAS

36 CITOCINAS Proteínas solúveis ou glicoproteínas com PM menor que 80 kd. Comunicadores químicos intercelulares. Interleucinas...IL-1, IL-4, IL.-5, IL-10 Quimiocinas...C-C, C-X-C (IL-8), Interferons...α, β e γ, Fatores estimuladores de colônia...gm-csf Fatores de crescimento... TGF-β Fator de necrose tumoral...tnf-α

37 Característica funcional Efeitos: Autócrino, parácrino e endócrino PLEIOTROPISMO CITOCINA EFEITOS

38 Característica funcional Efeitos: Autócrino, parácrino e endócrino REDUNDÂNCIA CITOCINAS EFEITO

39 Fator de Necrose Tumoral Fonte Mácrófagos, Mn, PMN, Eosinofilos, Astrócitos. (Receptores TNF R-1 e TNF R-2) Efeitos Aumento de aderência de PMN ao endotélio Permeabilidade vascular Edema pulmonar Hipóxia Insuficiência de múltiplos órgãos e sistemas (I-MOS) Indução de NO, PGs, LTs, PAF

40 EFEITOS BIOLÓGICOS TNF /IL-1