Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINEs)

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Cecília de Miranda Marinho
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1 Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de farmacologia Analgésicos, Antipiréticos ticos e Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINEs) Profa. Elisabeth Maróstica

farmacologia Analgésicos, Antipiréticos ticos e

2 INTRODUÇÃO DOR é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão freqüente ente da procura de auxílio médicom 1/3 da população experimenta dor que requer atenção médicam e determina incapacitação total ou parcial. Sucesso da terapêutica importante valorizar a dor referida pelo paciente Conceito da dor: Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo deste tipo de dano. (International Association for the Study of Pain) Nocicepção ão: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia, peristaltismo). A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores

Sucesso da terapêutica importante valorizar a dor referida pelo paciente Conceito da dor: Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou

3 Critérios rios de Classificação da DOR Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão) Fisiopatológico Topográfico Intensidade Orgânica: causa conhecida, bem descrita Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à analgésicos convencionais Localizada e generalizada Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral Leve: preferencialmente AINEs Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides ides Intensa (ou moderada não responsiva): Opiódes Dor neuropática tica: : dor intensa por lesões do SNC ou periférico, rico, assoc. disestesias

analgésicos convencionais Localizada e generalizada Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral Leve: preferencialmente AINEs Moderada (ou leve não

4 Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro Ações farmacológicas gicas: antiinflamatórios analgésicos antipiréticos

terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro Ações

5 DOR Mecanismo da Dor: - Nociceptores Polimodais (NPM) estímulos mecânico, térmico, químico - Lesão tecidual Prostaglandinas sensibilização dos NPM (hiperalgesia ) - Bradicinina, Histamina + NPM fibras aferentes SNC Fibras Nociceptivas Camadas superficiais do corno dorsal Tálamo

sensibilização dos NPM (hiperalgesia ) - Bradicinina, Histamina + NPM

6 Mecanismo da Dor s e

7 Teoria do Sistema de Comporta da Dor

8 REAÇÃO INFLAMATÓRIA - Resposta Inata não adaptativa - Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral AINEs

9 SÍNTESE DE EICOSANÓIDES IDES Fosfolipase A 2 Fosfolipídios AINES Lipooxigenase Ácido Araquidônico Ciclooxigenases (COX-1 1 e COX-2) 12-HETE, 15-HETE, LTA 4 PGH 2 /PGG 2 LTB 4 LTC 4, LTD 4, LTE 4 PGE 2 PGI 2 PGF 2α TXA 2 Quimiotaxia PMN Broncoconstrição Vasodilatação Hiperalgesia Febre Vasodilatação Hiperalgesia Inibe agr plaq Contração musc lisa uterina Vasoconstrição Agreg plaq

4, LTD 4, LTE 4 PGE 2 PGI 2 PGF 2α TXA 2 Quimiotaxia PMN Broncoconstrição Vasodilatação

10 Enzimas Específicas em Determinados Órgãos ou Tecidos PROSTAGLANDINA H 2 macrófago PGE isomerase PGE 2 FOSFOLIPÍDEOS útero PGF sintetase endotélio PGF 2 PGI sintetase PGI 2 plaquetas Tromboxano sintetase TXA 2 ÁC. ARAQUIDÔNICO FOSFOLIPASES

FOSFOLIPÍDEOS útero PGF sintetase endotélio PGF 2 PGI

11 Ação dos Prostanóides: PGE 2 : Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal Receptores EP3: inibição da secreção gástricag e de muco e NaHCO 3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano. PGI 2 : Inibição da agregação plaquetária Vasodilatação Liberação de renina Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na +

NaHCO 3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do

12 Ação dos Prostanóides: TXA 2 : Vasoconstrição Agregação plaquetária Broncoconstrição PGF2α: Contração do miométrio nos seres humanos Luteólise (bovinos) Broncoconstrição (gatos e cães) PGD 2 : Vasodilatação Inibição da agregação plaquetária Relaxamento uterino Relaxamento do músculo gastrointestinal Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários

cães) PGD 2 : Vasodilatação Inibição da agregação plaquetária Relaxamento uterino

13 Efeito Antipirético dos AINEs Hipotálamo: Controle da temperatura corporal equilíbrio entre perda e produção de calor Reação inflamatória Macrófagos IL-1 AINES PGE 2 Hipotálamo set-point da t o C Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)

Reação inflamatória Macrófagos IL-1 AINES PGE 2 Hipotálamo

14 Efeito Analgésico Lesão tecidual, Inflamação PGE 2 e PGI 2 Sensibilização dos nociceptores AINES Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia Em combinação com opióides dor pós-operatória Alívio de cefaléia efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais

de dente, dismenorréia Em combinação com opióides dor

15 Efeito Antiinflamatório Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase que atuam sobre componentes da resposta inflamatória e imune: Vasodilatação Edema Dor

16 Ciclooxigenases COX-1 Constitutiva TGI, rins e plaquetas (função homeostática) Outras funções COX-2 Agregação plaquetária Diferenciação de macrófagos Induzida em céls inflamatórias qdo ativadas por IL-1 e TNF-α Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress) Importância renal Desenvolvimento de neoplasias ( expressão em câncer de mama e de colo) COX-3 (?) Splicing alternativo de COX1 variante presente no SNC

e TNF-α Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress) Importância renal Desenvolvimento de

17 Mecanismo de ação AINEs Inibição da COX-1 Inibição da COX-2 Efeitos colaterais TGI, Rins Efeitos antiinflamatórios Fármacos seletivos para a COX-2

18 Mecanismo de ação

19 Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios não-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase 2

20 Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidais Fármaco t 1/ 2 Comentários Aspirina Ibuprofeno Paracetamol 3-5 h 2 h 2-4 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI Não é antiinflamatório; ingestão regular de altas doses pode causar lesão renal e hepatotoxicidade Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI Indometacina Nimesulida Meloxicam Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib 2 h 2-4 h 20 h 11 h 24h 12-24h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-tgi (cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite anquilosante Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos; Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2) Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxam e semelhante, de ação curta, menos seletivo Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 efeitos cardiovasculares Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares

escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI Não é antiinflamatório; ingestão regular de altas doses pode causar lesão renal e

21 Distúrbios gastrointestinais Efeitos Colaterais PGE 2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl. Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento gástrico e ulceração Reações cutâneas Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco) Efeitos renais adversos PGE 2, PGI 2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal ( doses por longo período Fenacetina) retirada do mercado Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea Broncoespasmos em indivíduos asmáticos Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2

22 AÇÃO FISIOLÓGICA DOS PROSTANÓIDES SOBRE A SECREÇÃO GÁSTRICAG M COX1 AINES

23 Risco de complicações gastroinstestinais com vários AINEs em comparação com o risco associado ao ibuprofeno (risco relativo =1)

24 AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA COX2 AA PGG 2 PGI 2 x TXA 2 Plaqueta COX1 AA PGG 2 COX2 PGI 2 AA ANTIAGREGANTE e VASODILATADOR TXA 2 PGG 2 AINEs COX2 seletivo PGI 2 VASOCONSTRIÇÃO AGREGANTE endotélio VASO

25 Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) Inibidor irreversível vel da COX-1 e COX-2 Utilizado tb em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-plaquetária (baixas doses) Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes) Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de Alzheimer e tb retarda seu início Diarréia induzida por radiação

26 Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) Efeitos colaterais Doses terapêuticas Sangramento gástrico mínimo Doses altas Salicismo (tonteira, zumbido e diminuição da audição) cons. O2, alcalose respiratória compensada ( exc. renal HCO3 - ) Doses tóxicas acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma) Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye Crianças distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40% Interação medicamentosa Em combinação com o warfarin do risco de sangramento

27 Paracetamol Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais utilizado Não tem ação antiinflamatória Efeitos colaterais Dose terapêutica Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas) Dose alta Ingestão regular por um longo período: risco de lesão renal Dose tóxica 2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, pondendo ocorrer também toxicidade renal

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