PROSTAGLANDINAS. PROSTAGLANDINAS: São substâncias pertencentes à família dos eicosanóides.

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1 PROSTAGLANDINAS PROSTAGLANDINAS: São substâncias pertencentes à família dos eicosanóides. EICOSANÓIDES: Constituem um grande grupo de mediadores derivados do ácido graxo poli- insaturado, o ÁCIDO ARACDÔNICO (AA), que após ser sintetizado, é incorporado aos fosfolípides da membrana citoplasmática. MEDIADORES: São substâncias que ao contrário dos hormônios não são exclusivamente sintetizadas por células glandulares, mas sim por um grande número de tipos celulares. Os eicosanóides agem como hormônios locais através de ligações com receptores de membrana, na vizinhança do seu local de síntese, sendo rapidamente degradados (segundos ou minutos). efeito autócrino: agem na mesma célula que os sintetizou efeito parácrino: agem nas células vizinhas Síntese dos eicosanóides: Inicia- se na m. citoplasmática onde a fosfolipase A2 (PLA2) catalisa a liberação do aracdonato dos fosfolípides. A PLA2 é ativada por hormônios que atuam via proteína G e por outros estímulos como fatores de crescimento (EGF, PDGF) e estímulos não específicos como trauma celular incluindo isquemia e hipóxia, espécies reativas de O2 (ROS) ou stress osmótico. Pode ocorrer formação do AA através do diacilglicerol ativado pelas PL C ou D. O AA liberado durante a síntese dos eicosanóides, é por si só uma substância sinalizadora. Entretanto, os produtos do seu metabolismo, que são os eicosanóides, são metabolicamente ativos, e de grande importância. A natureza específica dos produtos gerados depende do estímulo inicial para a liberação do AA, bem como da enzima disponível, que é determinada em parte pelo tipo celular envolvido. Os principais representantes dos eicosanóides são: - prostaglandinas (PGs) - prostaciclinas (PGI2) - tromboxanes (TXs) - leucotrienos (LTs) e seus efeitos biológicos são inúmeros, atuando: - como 2º mensageiro de hormônios hidrofílicos (tirotrofina, corticotrofina) - no controle da contração do m. liso (vasos, brônquios, útero) - na inflamação - na produção da mucosa gástrica (estimula liberação de muco) - no metabolismo ósseo, SNA, sistema imune, movimento e agregação celulares (leucócitos e plaquetas), sendo também sinalizadores eficazes da dor. 1

2 3 grandes vias enzimáticas do metabolismo do AA estão presentes no rim: via das ciclooxigenases (COX) - formação de PGs e TXs via das lipoxigenases (LO) - formação de ácidos mono-, di-, e trihidroxieicosatetraenóico (HETEs), LTs e lipoxinas via da citocromo P-450 (CYP450) - formação de ácidos epoxieicosatrienóicos (EETs), seus correspondentes dióis, HETEs e derivados monooxigenados do AA. Dietas contendo óleo de peixe, ricas em AG poli-insaturados w3 interferem no metabolismo, competindo com a oxigenação do AA através das 3 vias mencionadas, resultando na formação de produtos finais biologicamente inativos. Interferência com a produção de lipídeos pró-inflamatórios parece ser responsável pelos efeitos benéficos do óleo de peixe na nefropatia por IgA e nas doenças cardiovasculares. 2

3 VIA DAS CICLOOXIGENASES: É a pp via do metabolismo do AA no rim. A COX (PG sintase G2/H2) é a enzima responsável pela conversão inicial do AA em PGG2 e subsequentemente em PGH2. A COX foi purificada e clonada em 1988 e verificou- se que é largamente expressa. Posteriormente descobriu- se outra COX, que é dinamicamente regulada e era responsável pela produção aumentada da produção de prostanóides durante a inflamação. Esta 2ª isoforma, induzível, foi denominada de COX-2 e a outra, de COX-1. COX-1 e COX-2 são codificadas por genes distintos, localizados em diferentes cromossomos (9 e 1, respectivamente). Os genes tb são sujeitos a sinais reguladores bem diferentes. Regulação da expressão das COX-2 A expressão das COX-2 nas células é altamente regulada por vários processos, em resposta aos mesmos estresses que ativam a liberação do AA (ou seja, alterações de volume, shear stress, hipóxia), bem como em resposta a uma grande variedade de citocinas e fatores de crescimento, incluindo o fator de necrose tumoral, IL-1b, EGF e PDGF. A ativação da transcrição do gene da COX-2 é mediada através da ativação de vários fatores de transcrição que se ligam e ativam seqüências na região 5 do gene da COX-2 para o fator nuclear-kb (NF-kB), NF-IL6/C-EBP e para o elemento de resposta (CRE) ao monofosfato cíclico de adenosina (camp). A indução do RNAm da COX-2 pela endotoxina (lipopolissacáride) pode também envolver sítios para CRE e para NF-kB. Glicocorticóides: suprimem a expressão de COX-2 e a síntese de PGs, o que é responsável pelo seu efeito anti-inflamatório. Diferenças na estrutura química entre as COX possibilitaram o desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 para uso como agentes analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatótios. Expressão das COX-2 no rim RNAm da COX-2 está presente em níveis baixos mas detectáveis, no rim adulto normal de mamíferos, estando altamente restrita às células da mácula densa e em poucas células do ramo ascendente grosso cortical da alça de Henle (CTAL), imediatamente adjacente à mácula densa. Está presente tb nas células intersticiais medulares (na ponta da papila). Esta localização sugere um papel dos prostanóides na regulação da função renal, e em particular no feedback tubulo-glomerular. Em cultura de células da mácula densa, a redução de Cl- extracelular causou aumento da expressão da COX-2. Inibidores não-específicos da COX foram capazes de impedir a liberação de renina mediada por sinalização na mácula densa. Indução do aumento da renina (dieta pobre em sal, inibição da ECA, uso de diuréticos, hipertensão renovascular experimental) são capazes de qumentar o RNAm da COX-2 na mácula densa e CTAL. Alguns estudos sugerem que os prostanóides derivados da COX-2 são predominantemente vasodilatadores. 3

4 Expressão das COX-1 no rim Embora os fatores que regulam e determinam o papel da expressão das COX-2 no rim estejam sendo cada vez mais esclarecidas, o papel das COX-1 permanece obscuro. A COX-1 é constitutivamente expressa em plaquetas, na microvasculatura renal e nas células epiteliais parietais do glomérulo. Ela é abundantemente expressa no ducto coletor. É pouco expressa no túbulo proximal ou no TAL. COMPLICAÇÕES RENAIS DO USO DE INIBIDORES DAS COX [drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAIDs)] Retenção de sódio, edema, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão. Estas complicações podem ocorrer tb em pacientes utilizando NSAIDs COX-2-seletivos. Ocorre devido a múltiplos mecanismos: - redução da FG e do fluxo sangüíneo medular - PGE2 causa inibição direta da absorção de Na+ na TAL e no ducto coletor Hiperkalemia devido supressão do SRA IRA é uma complicação bastante descrita do uso de NSAIDs, sendo geralmente 2aria à incapacidade de produzir prostanóides endógenos benéficos, quando o rim é dependente deles para o seu funcionamento normal. Tem sido registrado tanto em pacientes recebendo NSAIDs não-seletivos quanto naqueles recebendo os COX-2 seletivos, ocorrendo com mais freqüência em pacientes com depleção de volume ou insuficiência renal pré- existentes, ICC, diabetes ou idosos. Necrose papilar, nefrite intersticial, síndrome nefrótica, disgenesia renal (em RN de grávidas que receberam a droga no 3º trim da gravidez). RECEPTORES DOS PROSTANÓIDES 1. Tromboxanes: (receptores TP) São receptores transmembrana acoplados à proteína G, capazes de ativar mecanismos sinalizadores acoplados ao Ca+2. Tanto o endoperóxido PGH2 ou seu metabólito, o TXA2, podem ativar o receptor TP. RNAm do TP: no glomérulo e na vasculatura renal. TXA2 causa contração das células mesangiais glomerulares, e vasoconstrição na microcirculação glomerular. 2. Prostaciclinas (PGI2): (receptores IP) Assim como os receptores DP e EP2/EP4, sinalizam predominantemente através do aumento da geração de AMPc. Nos homens, RNAm expressa-se no rim, fígado e pulmão. PGI2 é um vasodilatador da microcirculação glomerular e participa na regulação da liberação de renina. 3. Prostaglandina D2 (PGD2): (receptores DP) RNAm do DP: nas leptomeninges, retina e íleo, mas não detectado no rim. PGD2 é um mediador da vasodilatação e inibidor da agregação plaquetária, afeta o ciclo sonovigília, a sensação de dor e a temperatura corporal. Seu papel no rim é pouco conhecido. 4

5 4. Prostaglandina F2a (PG F2a): (receptores FP) RNAm do FP: no ovário e rim. Em menor quantidade no pulmão, estômago e coração. PG F2a é um potente constritor do m. liso do útero, brônquios e vasos sangüíneos. Entretanto os receptores FP endoteliais podem ter papel vasodilatador. FP é bastante expresso na pele, onde pode ter importante papel na carcinogênese. 5. Prostaglandina E (PGE): (receptores EP1, EP2, EP3 e EP4 ) - receptores EP1: RNAm predomina no rim (pp ducto coletor), mucosa gástrica e supra-renal. Ativação do Ep1 aumenta Ca+2 intracelular, e inibe a reabsorção de Na+ e água no ducto coletor. Parece ter ação constritora na vasculatura e no mesângio. Parece exercer estímulo para a proliferação mesangial. - receptores EP2: RNAm em útero, pulmão e baço, com pouca expressão no rim. É expresso em células intersticiais renais em cultura. Tem papel na ovulação e fertilização. Tem efeito vasodilatador. - receptores EP3: RNAm no rim (TAL e ducto coletor), útero, supra-renal e estômago. Tem importante papel na regulação do transporte de sal e água ao longo do nefron, inibindo sua absorção. Existem evidências de que possui efeito vasopressor importante. - receptores EP4: RNAm expresso no timo, íleo, pulmão baço, supra-renal e rim (pp no glomérulo, regula a microcirculação e a liberação de renina). Tem efeito predominante vasodilatador. É responsável pelo efeito da PGE 2 no ducto coletor inibindo a absorção de água estimulada pela AVP. METABÓLITOS DA COX E DOENÇAS RENAIS Lesão inflamatória glomerular: o aumento da resistência vascular renal parece ser mediado pelo TXA2. Lesão não-inflamatória glomerular: papel das PGs demonstrado em modelos experimentais de ablação renal subtotal. Aumento da síntese glomerular de PGE2 e TXA2 foi demonstrado na nefrite passiva de Heymann. IRA: em modelos experimentais de IRA por gentamicina (ref 603, pg 767 Brenner), glicerol, contraste radiológico, ou por administração de endotoxina, verificou-se associação com redução da síntese de PGs. Estudos em pacientes com ICC confirmam que o aumento da síntese de PGs é crucial em proteger o rim de várias influências vasoconstritoras nesta condição. Obstrução do trato urinário: obstrução crônica (> 24h) aumenta síntese intra-renal de PGs e TXA2. Participação na fisiopatologia em outras situações: Rejeição ao enxerto e Ntx CsA (aumento da TXA2), cirrose hepática e síndrome hepato-renal (aumento da PGI2), diabetes mellitus (aumento da COX-2), gravidez normal (aumento de PGs vasodilatadoras) e redução da PGI2 na hipertensão da gravidez. Profa. Dra. Elisa Mieko Suemitsu Higa Profa. Associada da Disciplina de Medicina de Urgência Pesquisadora da Disciplina de Nefrologia Resumo e figuras de: The Kidney/ Brenner/ volume I/ Edição 2004/2008 5