Prostaglandinas. Analgésicos e anti-inflamatórios. Analgésicos. Antiinflamatórios
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- Baltazar Botelho Aveiro
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1 Prostaglandinas Analgésicos Anti-inflamatórios Prof. Herval de Lacerda Bonfante Departamento de Farmacologia Analgésicos e anti-inflamatórios Inibição periférica e central da enzima ciclo-oxigenase com subsequente diminuição da biossíntese e liberação de prostaglandinas Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINES) Antiinflamatórios AINES Esteroidais Analgésicos Antipiréticos Anti-inflamatórios 1
2 Analgésicos Anti-inflamatórios Não Esteroidais - AINES Histórico Aspirina (AAS) 1899 Indometacina 1964 Ibuprofeno descoberta do mecanismo de ação do AAS Diclofenaco AINES - Histórico Década de 90 COX1 e COX e 2000 Surgimento (EUA e Brasil) dos AINES seletivos para COX Retirada do mercado rofecoxib (COX2 seletivo) AINES e Prostaglandinas Patológico Febre Dor Inflamação Prostaglandinas Fisiológico gastrointestinal e renal Prostaglandinas Efeitos Fisiológicos Fisiologia Gastro intestinal Aumento da produção de muco Redução da produção de ácido clorídrico Vasodilatação da mucosa 2
3 Prostaglandinas Efeitos Fisiológicos Fisiologia Renal Prostaglandinas e Excreção de Sódio Aumento do fluxo sanguíneo Aumento da eliminação de sódio Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Fosfolipase Prostaglandinas Efeitos Patológicos Cicloxigenase PGG2 PGH2 Prostaglandina Sintase PGE2 PGF2α PGD2 3
4 Prostaglandinas Efeitos Patológicos Dor Inflamação Febre Prostaglandinas Efeitos Patológicos Dor Aumento da sensibilização de nociceptores Aumento da percepção de dor Prostaglandinas Efeitos Patológicos Inflamação PGE2 e PGI2 Aumento de fluxo sanguineo Aumento da permeabilidade vascular Aumento da infiltração leucocitária Normal arteríola Inflamado Arteríola dilatada Inflamação Fluxo sanguíneo vênula Vênula dilatada 4
5 Prostaglandinas Efeitos Patológicos Febre Controle hipotalâmico : produção x perda de calor Infecção, dano tecidual, inflamação, neoplasia maligna Aumento de citocinas: IL-1β, IL-6 e TNFα Indução de COX 2 Cicloxigenase Fosfolipídeos Ácido Araquidônico PGG2 PGH2 Fosfolipase Aspirina AINES Prostaglandina Sintase Liberação de PGE 2 PGE2 PGF2α PGD2 Fosfolipídeos Fosfolipase Ácido Araquidônico Cicloxigenase Lipoxigenase PGG2 Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Cicloxigenase PGG2 Fosfolipase PGH2 Prostaciclina Sintase PGH2 Tromboxano Sintase Leucotrienos Broncoconstrição Asma Prostaciclina (Endotélio) PGI2 Tromboxano A2 (Plaquetas) TXA2 5
6 Fosfolipídeos Ácido Araquidônico Fosfolipase COX -1 e COX -2 COX 1 PGG2 PGH2 COX 2 Prostaglandina Sintase PGE2 PGF2α PGD2 COX 1 e COX 2 COX 1 COX 2 AINES - COX-1 / COX-2 Não seletividade Bloqueio Cox 1 e Cox 2 AINES Tradicionais Seletividade Bloqueio de Cox 2 Coxibes 6
7 COX 1 Proteção gastrica e intestinal Inibição da COX 1 Eventos Adversos Gastrites - Úlceras Riscos AINES e TGI Dados EUA Hospitalização/ano: Mortalidade/ano:7.000 a Hemorragia e perfuração Usuarios crônicos: 25% desenvolvem úlceras Usuarios crônicos: 2 a 4% sangramento ou perfuração Am J Gastroenterol 2009; 104: AINES e Idosos COX 2 Processo Inflamatório Inibição da COX 2 Proposta Redução de efeitos adversos 7
8 AINES - Importância Aproximadamente 30 milhões pessoas/ ano (EUA) Classificação Analgésicos e Antipiréticos Diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno Uso abusivo (sem prescrição) Anti-inflamatórios Efeitos adversos (risco de óbitos) Analgésicos e Antipiréticos Ácido Acetil Salicílico AAS Derivados do Ácido Salicílico: Ácido Acetil Salicílico Derivados do para-aminofenol: Paracetamol (acetaminofen) sem propriedade antiinflamatória Derivados da pirazolona: Dipirona Aspirina Via oral 500 mg febre e dor 2 g/dia 100 a 200 mg/dia - antiagregante Inflamação doses superiores a 3g/dia 8
9 Ácido Acetil Salicílico AAS Ácido Acetil Salicílico AAS Aspirina Efeito antiagregante 100 a 200 mg/dia Doses próximas de 100 mg até 325 mg/dia Acetilação irreversível da Cox 1 plaquetaria Efeitos Adversos Gastrite Úlcera Perfuração gástrica e intestinal Síndrome de Reye encefalopatia e disfunção hepática (crianças) Acetaminofen - Paracetamol Acetaminofen - Paracetamol Tylenol Via oral 500mg e 750 mg 2 a 3 g - dia Efeitos Adversos Hepatotoxicidade doses elevadas Bem tolerado Seguro inclusive na gravidez Analgésico e antipirético 9
10 Dipirona Dipirona Novalgina Via oral e parenteral 500 mg - dose diaria de 2 g Proibido nos EUA Risco de agranulocitose EUA proibida Comercializada no Brasil e alguns outros países América do Sul, Asia e Europa Agranulocitose - Risco muito baixo Diferença entre paises Reações Alérgicas Anti-inflamatórios Não seletivos Tradicionais Inibem Cox 1 e Cox 2 Seletivos Cox 2 Inibidores não seletivos da cox AINES Tradicionais Ácido Acético: Indometacina, Diclofenaco e Etodolaco Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno e Cetoprofeno Ácido Antranílico: Ácido Mefenâmico Ácido Enólico: Piroxicam, Tenoxicam Meloxicam 10
11 Inibidores não seletivos da cox AINES Tradicionais Diclofenaco Cataflam, voltaren Etodolaco - Flancox Ibuprofeno - Dalsy Naproxeno Naprosyn Cetoprofeno - Profenid Ácido Mefenâmico - Ponstan Piroxicam Feldene Meloxicam - Movatec AINE Tradicional e COX 2 Inibição Nimesulida Atuação preferencial em Cox 2 Comercializado Brasil e Europa Risco de hepatotoxicidade Uso no máximo por 15 dias AINES Efeitos Adversos Riscos de úlcera e AINES Efeitos gastro intestinais Tradicionais Gastrite Úlceras Sangramento Perfuração Idade 60 anos História prévia de úlcera Uso de AAS 11
12 Riscos de úlcera e AINES Uso de anticoagulantes Uso de glicocorticóides Altas doses ou associação de AINES Idosos Efeitos Adversos Renais Doenças sistêmicas graves IDOSOS Efeitos Renais e Cardio vasculares Agudo Retenção de água e sal - edema Elevação da pressão arterial AINES Resistência a antihipertensores e diuréticos Insuficiência renal aguda idosos 12
13 Efeitos Renais e Cardio vasculares Efeitos Adversos AINES Crônico Nefrite túbulo intersticial Reações cutâneas Broncoespasmo Hepatopatia Celecoxib Rofecoxib AINES - Seletivos cox 2 Coxibs Retirado Set / 2004 AINES - Seletivos cox 2 Coxibs Etoricoxib não aprovado EUA, retirada a apresentação de 120 mg no Brasil 60 e 90 mg Valdecoxib - retirado Lumiracoxib retirado Australia / 2007 Brasil / 2008 casos de hepatopatias severas óbitos 13
14 AINES - Seletivos COX 2 Coxibs AINES - Seletivos COX 2 Coxibs Celecoxib Celebra - Via oral Etoricoxib Arcoxia - Via oral Parecoxib Bextra - Parenteral Limitações pacientes com doenças cardio vasculares Infarto, acidente vascular AINES - Usos clínicos AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs) Anti-inflamatórios Analgésicos Questões para Discussão Existe um AINE Ideal? Existe algum superior quanto ao efeito antiinflamatório? E quanto aos efeitos sobre TGI e renal? Segurança cardiovascular? 14
15 AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs) Questões para Discussão Segurança sistema digestivo Seletivos superiores Segurança renal riscos 2 grupos Segurança cardiovascular Evitar seletivos 15
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