FATORES ESTEREOQUÍMICOS E RECONHECIMENTO MOLECULAR: LIGANTE / SÍTIO RECEPTOR

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Mauro Lencastre Esteves
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1 Química Farmacêutica I FATRES ESTEREQUÍMICS E RECECIMET MLECULAR: LIGATE / SÍTI RECEPTR Profa. Dra. Mônica Tallarico Pupo

2 Bibliografia J. Knitell, R. Zavod. Drug design and relationship of functional groups to pharmacological activity. In: Foye s Principles of Medicinal Chemistry, D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 5 th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2002, p (Cap. 2), 7 th ed R.B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug action. 2 nd Ed., Elsevier Academic Press, (Cap. 2 Drug discovery, design and development. p ). E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Artmed, 2001 (1ª ed), 2008 (2ª ed), 2015 (3ª ed). (Cap. 1. Aspectos gerais da ação dos fármacos).

3 Propriedades físico-químicas Grupos funcionais presentes na molécula Arranjo espacial destes grupos funcionais Assimetria dos sistemas biológicos... Reconhecimento molecular Estereoisômeros: são compostos que apresentam o mesmo número e tipo de átomos, o mesmo arranjo de ligações, mas diferentes estruturas tridimensionais Enantiômeros e Diastereoisômeros

4 EATIÔMERS propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo desvio do da luz-planopolarizada Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças na farmacocinética e farmacodinâmica 3 C C 3 C a C a 3 C (S)-(+)-naproxeno 3 C (R)-(-)-naproxeno 3 C C 3 levorfanol (analgésico) dextrorfano (antitussígeno)

5 DIASTEREISÔMERS todos os estereoisômeros que não são enantiômeros Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE, solubilidade, comportamento cromatográfico) C 3 C 3 3 C C 3 (-)-efedrina (-)-pseudoefedrina 3 C (Z)-tripolidina (ativo) 3 C (E)-tripolidina (ativo)

6 2 2 ASPARAGIA Piutti (1886) Diferentes propriedades gustativas

7 TALIDMIDA Década de 60 Indicada para redução do desconforto matinal em gestantes nascimento de crianças com deformações congênitas R - sedativo / analgésico S - metabólitos eletrofílicos reagem com nucleófilos orgânicos (teratogenicidade)

8 1933- Modelo de Easson e Stedman: o reconhecimento molecular de um ligante contendo um centro estereogênico envolveria a participação de 3 pontos no receptor A A A A não ocorre a terceira interação B B C 3 C 3 C (R)-(-)-efedrina C D (S)-(+)-efedrina C não ocorre a terceira interação 3 interações entre ligante-receptor, maior interação, maior potência A A' C B B' C' A A' D B B' C'

9 From: lbe et al, at Rev Drug Discovery 2:132, 2003

10 ESTERÓIDES CARDITÔICS origem natural - plantas (Digitalis purpurea, D. lanata) - animais (pele do sapo) ações: tônico cardíaco e veneno 1500 ac - Egito - uso das plantas como venenos, diuréticos, eméticos, cardiotônicos apesar do BAIX ÍDICE TERAPÊUTIC permanecem na terapia moderna da ICC e fibrilação atrial

11 Insuficiência Cardíaca Congestiva Incapacidade do coração em bombear sangue efetivamente para o suprimento das necessidades teciduais; Relacionada à menor contratilidade dos músculos cardíacos (ventrículos) Resultado: P sanguínea fluxo renal Diminuição do trabalho cardíaco Aumento do volume de sangue no coração Edemas nas extremidades inferiores e pulmões Insuficiência renal Fármacos que aumentam a força de contração do coração (AÇÃ ITRÓPICA)

12 Representação do potencial de ação da membrana da fibra de Purkinje ESTÍMUL Cl - Ca ++ Ativação lenta do canal de Ca ++ Abertura dos canais iônicos a + K + Estimula uma segunda liberação de Ca ++ do retículo sarcoplasmático Início do processo contrátil do miocárdio

13 a +,K + - ATPase Catalisa a bomba de sódio mantém uma distribuição desigual de íons a + e K + através da membrana celular função crítica na contração cardíaca opera nos últimos estágios do potencial de ação, para restaurar o potencial de repouso a troca a + / K + é contra gradiente de concentração, portanto requer energia

14 K + K + a + a + a +,K + -ATPase inibição ATP ADP Aumenta a [a + ] intracelular trocador a + -Ca ++ troca 3 a + para cada Ca ++ Aumenta a [Ca ++ ] intracelular Contração do músculo cardíaco Ação inotrópica

15 CARDELÍDE digitoxigenina Digitalis (Scrophulariaceae) BUFADIELÍDE A B C D bufalina Pele de sapo

16 DIGXIA C 3 3 C 3 C 3 C C 3 3 C 3 C DIGITXIA 3 C C 3 C 3

19 Esteróides A/B trans B/C trans C/D trans Esteróides A/B cis B/C trans C/D cis

20 Assinalar os centros estereogênicos dos seguintes fármacos

21 C 3 C 3 Cl C 3 Cl hexobarbital lorazepam morfina 2 S C 3 amoxicilina C 3 C terbutalina

22 fenilbutazona tamoxifeno S C sulfametoxazol tetraciclina

23 Cl Cl Cl 2 Cl cetoconazol cloranfenicol talidomida dimetisterona

24 Configuração relativa e atividade biológica

26 C 3 10,8 Å 12,1 Å estradiol trans-dietilestilbestrol 7,7Å cis-dietilestilbestrol

27 Estradiol trans-dietilestilbestrol

28 DERIVADS TIXATÊICS S S Cl Cl C 3 C 3 C 3 Z-clorprotixeno C 3 E-clorprotixeno Propriedades antipsicóticas superiores

29 CFRMAÇÃ E ATIVIDADE BILÓGICA

30 Ácido acetil salicílico Ligação de intramolecular: reduz liberdade conformacional dos grupos ligados ao anel benzênico aumenta acidez do ácido carboxílico o coeficiente de partição tende a aumentar Alterações p dependentes: no plasma (p ~7,4) o AAS estará cerca de 99% ionizado na forma de carboxilato, que interage no receptor Possíveis forças de interação com o receptor

31 ipótese de reconhecimento molecular Interações esquemáticas do AAS no sítio ativo da enzima hidrofóbicas iônica Ligações de C 3 Ligações de hidrofóbicas

32 omenclatura das conformações - sc - ac - + sp + sc + ac sp sinperiplanar (sin) sc sinclinal (gauche) ac anticlinal ap antiperiplanar (anti) - ap + Fórmula de projeção de ewman D F E C A B D C A F E B D C F A E B

33 C 3C3 3 C C 3 ACETILCLIA Ac Ac (C 3 ) 3 (C 3 ) 3 Confôrmero antiperiplanar Confôrmero sinclinal gauche receptores muscarínicos (C 3 ) 3 Ac 3,74 Å 3,31 Å Ac (C 3 ) 3 receptores nicotínicos 3 C muscarina (C 3 ) 3 ligantes seletivos de receptores muscarínicos ligantes seletivos de receptores nicotínicos 3 C nicotina

34 Fatores conformacionais e neurotransmissores 2 2 serotonina dopamina 2 adrenalina noradrenalina

35 Fatores conformacionais e neurotransmissores Ausência de 2 catecol 2 serotonina catecol dopamina catecol 2 adrenalina noradrenalina

36 Fatores conformacionais e neurotransmissores 2 2 serotonina dopamina Ausência de menor população conformacional, pois não apresenta lig na cadeia lateral 2 adrenalina noradrenalina

37 Conformação antiperiplanar da dopamina Ligações de intramoleculares diferenciam as m e p da unidade catecólica Aceptor de Doador de

38 Grupos que interagem com o receptor Interações energeticamente relevantes gauche ou sinclinal As distâncias podem representar critério de reconhecimento molecular pelos diferentes subtipos de receptores da dopamina antiperiplanar

39 Conformação predominante

40 4 confôrmeros antiperiplanares da noradrenalina bservar os sítios doadores de em diferentes posições relativas ao plano indicado

41 Conformação farmacofórica C 3 ADREALIA C 3 ligação- C 2 PRPRALL 3 C conformação ativa C 3 Restrição conformacional - Seletividade

43 Ser C 3 Representação esquemática da interação da adrenalina e do propranolol com o receptor β-adrenérgico Ser Ser 3 C C 3 Ser

44 Anti-inflamatórios sulindaco Possibilitou a determinação da conformação bioativa da indometacina 3 C C 3 C C C 3 C 3 Cl Cl

45 Topologia de Anel

46 Conformação em sistemas tricíclicos fármacos anti-esquistossomose Derivados tioxantênicos lucantona hicantona

47 Sistema tricíclico completamente planar: favorece ligação de entre amina e carbonila lucantona hicantona s anéis aromáticos estão ~ 20 o afastados do plano do anel heterocíclico central: impossibilita ligação de entre amina e carbonila A cadeia lateral adota conformação antiperiplanar em relação ao plano do anel benzênico ao qual está ligada

48 CMPSTS CÍCLICS Derivados cicloexânicos: grupos em axial e equatorial C 3 C 3 C 3 C 3 3 C C 3

49 EFEIT RT A conformação de uma molécula é significativamente influenciada pelo efeito de grupos funcionais próximos, particularmente quando envolve interações estéricas que alteram a estabilidade dos diversos confôrmeros possíveis

50 Lidocaína anestésico local e antiarrítmico C 3 C 3 Duplo efeito orto s grupamentos bis-orto-metila introduzem uma torção conformacional no plano do anel benzênico em relação à cadeia lateral. Isto introduz uma proteção estérica eficiente à ação de amidases plasmáticas

51 Ligantes pirazola-quinolínicos de receptores benzodiazepínicos Cl Cl Cl IC 50 (nm) 0,56 3,90 70,0 isômero orto-substituído perde a conformação ideal para o reconhecimento molecular pelo receptor, uma vez que o confôrmero mais estável resulta da descoplanaridade do anel clorado com o núcleo pirazolona Cl Predominância de conformação torcida Interações estereoeletrônicas desestabilizantes

52 CLIDIA Cl Cl Atividade hipotensora ED 50 (mg.kg -1 ) Cl Cl 0,1 3,00 s anéis aromáticos estão perpendiculares entre si Duplo efeito orto

53 Efeitos eletrônicos de halogênios X Inibição da monoaminooxidase (MA) IC 50 (nm) 1200 Br 200 CF S 2 CF 3 27

54 3 C R 1 R 2 Bloqueio da recaptação de dopamina in vitro R 1 R 2 IC 50 (nm) C 3 C Cl 115 Cl Cl 75

55 3 C R 3 R 1 Derivados benzodiazepínicos R 2 R 1 R 2 R 3 IC 50 (nm) Ro Ro Cl 54 Diazepam Cl 72 Ro Cl Cl 11 Ro Cl Cl 3

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