tica/genômica Farmacogenética/ Resposta a medicamentos Farmacogenômica Farmacogenômica O futuro com a terapia individualizada Metabolismo e eliminação

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1 1º Simpósio Dr. Verner Willrich de Medicina Laboratorial Farmacogenética/ tica/genômica Farmacogenômica G. Mendel Watson & Crick 1953 Terapia Personalizada Novos Fármacos (genômica) O futuro com a terapia individualizada ? Profa. Rosario D.C. Hirata Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo Variantes CYP450 Genética Clássica Farmacogenética Moderna Farmacogenômica Fatores que afetam o tratamento com medicamentos Metabolismo e eliminação biodisponibilidade 2) Hepatócitos (fígado) Medicamento Medicamento Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Concentração 15% 1) Enterócitos (intestino delgado) Medicamento Reações adversas célula 30% Glicoproteina G Receptor Efeitos terapêuticos mecanismo de açãoa DG Bailey. Can Med Assoc J, 170:1531, 2004 Dose do medicamento, Duração do tratamento DIETA, FATORES AMBIENTAIS Resposta a medicamentos RESPOSTA PRECOCE O: LENTO EFICIENTE RAPIDO Eficaz Tóxico Ineficaz Tóxico Muito sensível RESULTADO: TOXICIDADE EFICACIA Muito resistente FALHA TERAPEUTICA 5 Não tóxico Ineficaz Pacientes com prescrição farmacológica Eficaz Não Tóxico 6 DW Nobert et al. Drug Metab Reviews,40:187, 2008 S Marsh & HL McLeod. Hum Mol Genet, 15:R89,2006 1

2 Farmacogenética/ tica/genômica Pacientes com a mesma doença SEPARAR Não-respondedores ou com RAM TRATAR Respondedores e sem RAM RAM reações adversas a medicamentos 7 8 Enzimas de biotransformação 15% 5% Enzimas de biotransformação [afetam a concentração plasmática do medicamento] 50% 25% 9 10 Evans & Relling. Science. 286: 487, 1999 Enzimas de biotransformação Polimorfismo da CYP2D6 Metabolismo da debrisoquina (anti-hipertensivo) Metabolismo ultra-rápido pressão Metabolismo eficiente arterial Metabolismo lento Razão metabólica debrisoquina: 4-hidroxidebrisoquina (urina) R. Weinsshilboum. N Engl J Med.,

3 Polimorfismos da CYP2D6 Polimorfismo da CYP2D6 Farmacocinética da nortriptilina (antidepressivo) Alelo CYP2D6 A Natureza da mutação A 2637 deleção no exon 5 Freqüência do alelo 2,77% Fenótipo Metabolismo Lento CYP2D6 B G 1934 A, splicing defeituoso 28,6% Lento CYP2D6 C Deleção de 3-bp3 <1,5% Lento CYP2D6 D Deleção do gene CYP2D6 11,6% Lento CYP2D6 E A 3023 C, troca de aa 1,5% - CYP2D6 F G 971 C, splicing defeituoso <0,5% - CYP2D6 L Duplicação do gene CYP2D6 3,5% Ultra-rápido CYP2D6T Deleção T 1795, codon de parada prematuro 1,8% Linder, Clin Chem,, 43: 254, 1997 R. Weinsshilboum.. N Engl J Med.., 2003 Polimorfismo da CYP2D6 Alelos funcionaisfalhos *2, *9, *10, *17Não funcionais *3, *4, *6 Metabolizador Metabolizador Metabolizador Metabolizador ultra-rápido eficiente intermediário lento Polimorfismo da CYP2C19 Farmacocinética do omeprazol (inibidor da bomba de protons) Maior lesão gastrica induzida por anti-inflamatorios não esteroidais Metabolizador lento Metabolizador rápido H-G Xie & FW Frueh. Personalized Medicine,, 2:325,2005 Roots et al. Drug Metab Rev. 36: 617, 2004 Enzimas de biotransformação Polimorfismo da NAT2 Acetilação da isoniazida (antibiótico tico tuberculose) N-acetil transferase 2 Acetiladores rápidos (NAT2*4) Acetiladores lentos (NAT2*5,*6,*14 ) RAMs hepatotoxicidade Evans & Relling. Science. 286: 487, 1999 R. Weinsshilboum,, N Engl J Med..,

4 Polimorfismo da TPMT S-metilação de tiopurinas (mercaptopurina, azatioprina) TPMT: supressão da medula óssea hepatotoxicidade *3A/*3A Tiopurina-S-metil transferase *3A/*1 *1/*1 Transportadores de membrana [concentração intracelular] R. Weinsshilboum,, N Engl J Med.., 2003 Transportadores ABC Polimorfismos do ABCB1 (MDR1) SNP C3435T ABCB1 antiarritmico antihistaminico ABCC2 Fonte: 21 WE Evans & HL McLeod. N Engl J Med. 348:538, Polimorfismo ADRB1 Resposta ao metoprolol SNP Ser49Gly β1-adrenenoreceptor SNP Arg389Gly Alvos terapêuticos [receptores, enzimas, proteínas] 23 J Liu et al. Clin Pharm Therap, 80:23,

5 Polimorfismos de canais ionicos KCNE1, KCNE2 Fibrilação atrial 420 ms Sindrome QT Longo Repolarização lenta do miocárdio após despolarização Intervalo QT dofetilida 560 ms Risco > 640 ms Uso concomitante de fármacos que retardam a repolarização do miocárdio H Abriel et al. Swiss Med Wkly,, 134:689, RA Wilke et al. Nature Reviews,, 6:904, Hepatotoxicidade RA Wilke et al. Nature Reviews,, 6:904, 2007 Miototoxicidade Genetic polymorphisms

6 Contribuições brasileiras recentes RA Wilke et al. Nature Reviews,, 6:904, 2007 Contribuições brasileiras recentes Contribuições brasileiras recentes Contribuições brasileiras recentes Informações farmacogenéticas/ ticas/genômicas FDA - USA

7 antiinflamatorio não-esteroidal antidepressivo anticoagulante antibióticos (tuberculose) hipolipemiante antineoplásico antineoplásico Farmacogenômica Desenvolvimento de novos medicamentos Pesquisa Clínica 41 HL McLeod & WE Evans. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 41: 101,

8 Tecnologia de DNA em larga escala DNA Microarrays GCS3000 Dx fig.cox.miami.edu/.../ gene/pharmacogenomics.gif Farmacogenômica Terapia personalizada? / Avaliação farmacogenômica do paciente com hipertensão Farmacogenômica & doença a cardiovascular RM Kisabeth Clin Chem. 47: , G Siest et al. Eur J Pharmacol, 527:1,

9 Interações Nenhum teste farmacogenômico substituirá a necessidade de: Monitorizar a resposta terapêutica do paciente (RAMs) Monitorizar as concentrações do medicamento/metabólito, ou outros biomarcadores Fonte: Lee et al. The Oncologist, 10:104, OBRIGADA PELA ATENÇÃO!!!! rosariohirata@usp.br