RELATÓRIO DE AVALIAÇÃO PRÉVIA DE MEDICAMENTO PARA USO HUMANO EM MEIO HOSPITALAR

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1 RELATÓRIO DE AVALIAÇÃO PRÉVIA DE MEDICAMENTO PARA USO HUMANO EM MEIO HOSPITALAR DCI CLOFARABINA Medicamento PVH* PVH com IVA* Titular de AIM EVOLTRA 1 frasco de 20 ml de concentrado para solução para perfusão, doseado a 1 mg/ml 4 frascos de 20 ml de concentrado para solução para perfusão, doseados a 1 mg/ml * Os preços foram comunicados aos Hospitais do Serviço Nacional de Saúde. Data de autorização de utilização * * * * Genzyme Europe BV Duração da autorização de utilização 2 anos Estatuto quanto à dispensa Medicamento Sujeito a Receita Médica Restrita, alínea a) do Artigo 118º do D.L. 176/2006, de 30 de Agosto Indicações terapêuticas constantes do RCM - Tratamento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em doentes pediátricos, com uma patologia reincidente ou refractária após receberem, pelo menos, dois regimes anteriores e em casos onde não é esperado que outra opção de tratamento obtenha uma resposta duradoura. A segurança e eficácia foram avaliadas em estudos realizados com doentes com 21 anos, no diagnóstico inicial. Indicações terapêuticas para as quais foi solicitada avaliação - todas as indicações aprovadas (vide secção anterior). Indicações terapêuticas para as quais esta avaliação é válida - todas as indicações aprovadas (vide secção anterior). 1. CONCLUSÕES DA AVALIAÇÃO A população restrita de doentes abrangida nas indicações terapêuticas preconizadas no RCM da clofarabina não tem alternativas para além do tratamento de suporte. Por este motivo, este medicamento vem preencher uma lacuna terapêutica e admite-se um plausível valor terapêutico acrescentado, apesar da evidência científica ser escassa e complexa. Decorrente da toxicidade do medicamento, deverá ser cumprido o plano de risco e farmacovigilância. O rácio custo-efectividade incremental apresenta valores usualmente aceites como razoáveis. 2. CARACTERIZAÇÂO FARMACOLÓGICA 1 A clofarabina é um antimetabolito nucleosídeo de purina. Pensa-se que a sua actividade antitumorígena se deve a 3 mecanismos: - Inibição da polimerase α do ADN, resultando no fim da extensão da cadeia de ADN e/ou da síntese/reparação do ADN. - Inibição da reductase do ribonucleotídeo com a redução das concentrações de trifosfato de desoxinucleotídeo celular (dntp). Ruptura da integridade da membrana mitocondrial com a libertação do citocromo C e outros factores pró-apoptóticos, levando à 1/5

2 morte programada das células, até em linfócitos indivisíveis. Primeiro, a clofarabina tem de difundir-se ou ser transportada para as células-alvo, onde é sequencialmente fosforilada em monofosfato e bifosfato por quinases intracelulares e, depois, finalmente, no conjugado activo: 5 -trifosfato de clofarabina. A clofarabina tem uma alta afinidade com uma das enzimas activadoras da fosforilase a quinase da desoxicitidina que excede a do substrato natural: a desoxicitidina. Além disso, a clofarabina possui uma maior resistência à degradação celular pela adenosina deaminase e uma susceptibilidade à segmentação fosforolítica mais reduzida do que outras substâncias activas do seu grupo, embora a afinidade do trifosfato de clofarabina à polimerase α do ADN e à reductase do ribonucleotídeo seja similar ou superior à do desoxiadenosina trifosfato. Estudos in vitro demonstraram que a clofarabina inibe o crescimento das células e é citotóxica para uma diversidade de linhagens celulares tumorais sólidas e hematológicas rapidamente proliferadoras. Também é activa contra linfócitos quiescentes e macrófagos. Além disso, a clofarabina retardou o crescimento do tumor e, em certos casos, causou a regressão do tumor numa diversidade de xenotransplantes tumorais humanos e da família Muridae (ratos e ratinhos), implantados em ratinhos. A segurança e a eficácia da clofarabina foi avaliada num estudo de fase I, aberto, nãocomparativo com escalada de dose, realizado em 25 doentes pediátricos, com leucemia reincidente ou refractária (17 LLA, 8 LMA), nos quais falhara a terapêutica padrão ou que não poderiam ser sujeitos a outra terapêutica. A dose começou com 11,25 com escalada para 15, 30, 40, 52 e 70 mg/m 2 /dia, em perfusão intravenosa, durante 5 dias, de 2 em 2 a 6 em 6 semanas, dependendo da toxicidade e da resposta. Treze destes doentes (9 LLA, 4 LMA) foram tratados com um regime de 52 mg de clofarabina/m 2 /dia. Dos 17 doentes com LLA, 4 atingiram uma remissão completa (24%, RC) e 1 uma remissão parcial (6%, RP), em doses variadas. Neste estudo, as toxicidades limitativas da dose foram a hiperbilirrubinemia, os níveis elevados das transaminases e erupção cutânea maculopapular observado com 70 mg/m 2 /dia (2 doentes com LLA). Foi realizado um estudo de fase II, multicêntrico, aberto, não-comparativo da clofarabina para determinar a taxa de remissão total (RT), em doentes com idade inferior a 21 anos, com leucemia linfoblástica aguda (LLA) reincidente ou refractária (classificção French-American-Brittish). A dose máxima tolerada, identificada no estudo de fase I acima descrito, de 52 mg de clofarabina/m 2 /dia foi administrada por perfusão intravenosa, durante 5 dias consecutivos, de 2 em 2 a 6 em 6 semanas. A administração de clofarabina resultou numa redução dramática e rápida das células da leucemia periférica, em 31 dos 33 doentes (94%) que tinham uma contagem de blastos absoluta mensurável na linha de base. Os 12 doentes que obtiveram uma remissão total (RC + RCp) tiveram um período de sobrevivência mediana de 66,6 semanas, a partir da última data de recolha de dados. 2/5

3 Foram observadas respostas em diferentes imunofenotipos de LLA, incluindo pré-células B e células T. Apesar da taxa de transplante não ser um endpoint do estudo, 10/61 doentes (16%) receberam Transplante após o tratamento com clofarabina. A farmacocinética da clofarabina foi estudada em 40 doentes, com idades compreendidas entre os 2 e os 19 anos, com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ou leucemia mielóide aguda (LMA) reincidente ou refractária. Os doentes participaram num único estudo de segurança e eficácia de fase I (n = 12) ou dois de fase II e receberam doses múltiplas de clofarabina por perfusão intravenosa. Uma análise multivariada mostrou que a farmacocinética da clofarabina era dependente do peso, e apesar da contagem de leucócitos (CL) ter sido identificada como tendo um impacto na farmacocinética da clofarabina, isto não parece suficiente para individualizar o regime de dosagem para cada doente, com base na CL. A perfusão intravenosa de 52 mg de clofarabina/m 2 produziu uma exposição equivalente numa vasta diversidade de pesos. No entanto, a Cmax é, opostamente, proporcional ao peso do doente e, por conseguinte, as crianças pequenas podem ter uma Cmax mais elevada no fim da perfusão do que uma criança normal com 40 kg que receba a mesma dose de clofarabina por m 2. Portanto, devem ser considerados períodos de perfusão mais prolongados para crianças que pesem < 20 kg. A clofarabina é eliminada por uma combinação de excreção renal e não renal. Passadas 24 horas, cerca de 60% da dose são excretados inalterados na urina. As taxas de depuração da clofarabina parecem ser muito mais elevadas do que as taxas de filtração glomerular, sugerindo a filtração e a secreção tubular como mecanismos de eliminação dos rins. No entanto, como a clofarabina não é metabolizada, notoriamente, pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP), ainda não se conhecem as vias de eliminação não renal. Nesta população, não foi estabelecida qualquer relação entre a exposição à clofarabina ou ao trifosfato de clofarabina e a eficácia, ou toxicidade. Para informação adicional, poderá ser consultado o RCM disponível em: PAR/evoltra/H-613-PI-pt.pdf 3. VALOR TERAPÊUTICO ACRESCENTADO 1-6 A clofarabina é um antimetabolito, análogo alogenado da adenosina, que inibe a reductase dos ribonucleótidos e a polimerase do DNA. Tem resistência superior ao habitual à degradação celular pela adenosina desaminase, aumento da estabilidade no ácido gástrico, diminuição da sensibilidade à clivagem fosforolítica, maior eficiência como substrato para a desocitidina quinase. Além disso, actua nas células com baixo índice de proliferação. 3/5

4 O estudo CLO-212 é o estudo mais relevante e, apesar dos inúmeros problemas metodológicos, 20% dos doentes incluídos no estudo obtiveram remissão completa ou parcial com a clofarabina e puderam seguir para transplante. Estes doentes eram multitratados, em recaída ou refractários (1 das respostas foi observada num doente que tinha sido refractário a 4 tratamentos prévios). Os doentes que tiveram resposta com clofarabina tiveram benefício após 1-2 ciclos, o que permite sugerir que não há benefício em continuar o tratamento, sem resposta, após 2 ciclos. Não há controlos históricos fiáveis para avaliar sobrevivência. A sobrevivência de todos os doentes após clofarabina foi de 17,7 semanas, sendo que seria esperada sobrevivência de 9-10 semanas sem intervenção. Além do estudo anterior, existem outros estudos com a clofarabina, importantes na análise da segurança: - DM93-06 (fase I, adultos, tumores sólidos e hematológicos- detectada actividade antileucémica a partir de 40mg/m 2 ); - ID (escalada de dose em doentes pediátricos, com AML (n=17)) ou LLA refractárias (n=8); - Outras fases II além da estudo que suporta esta AIM; CLO-222 (LMA, pediátrico) e CLO- 221-adultos. De notar que foi submetido pedido de AIM também, em LMA mas o CHMP considerou não existirem dados suficientes para suportarem esta aplicação. Relativamente à segurança, não está estabelecido o perfil de segurança da clofarabina em doentes adultos pelo que os dados descritos se aplicam à idade pediátrica. No geral, este medicamento é nefrotóxico, cardiotóxico, hepatotóxico, cardiotóxico e tem toxicidade reprodutora, incluindo teratogenecidade. Todos os doentes terão reacções adversas com o fármaco (nos estudos, 98%), sendo as mais frequentes: náuseas, vómitos, neutropenia febril, cefaleias, pirexia, prurido e dermatite. Existem reacções mais graves, potencialmente fatais: sepsis, hepatotoxicidade e sindroma de leak vascular. A sepsis e o sindroma de leak vascular parecem estar relacionados com a libertação de citocinas, induzida pela clofarabina. Além disso, tal como a fludarabina, a clofarabina está associada a infecções graves, também com risco de sepsis e morte. Foi exigido ao requerente vigilância específica do sindroma de leak vascular: Esta preocupação advém do facto de estarem reportados 6 casos e dos 3 observados no estudo CLO212, 2 terem sido fatais. Outros casos, mais subtis desta situação podem ter ocorrido em doentes que desenvolverem choque séptico. Na concessão da AIM o requerente comprometeu-se a estabelecer plano de vigilância do sindroma de leak vascular e deve indicar aos profissionais de saúde medidas cujo objectivo seja detectar precocemente esta situação. Apesar do risco de morte tóxica, entre outras reacções adversas, tem uma relação benefício/risco favorável, sendo uma mais- 4/5

5 valia terapêutica na respectiva indicação clínica. Deve ser um medicamento com monitorização do seu uso, pelo que se realça a necessidade de cumprir o plano de risco e farmacovigilância da clofarabina. Uma vez que este medicamento só irá ser utilizado, nas indicações autorizadas, em centros especializados em oncologia pediatrica, assegura-se o tratamento adequado e seguro no contexto da enorme gravidade da sua doença. Nos doentes tratados com clofarabina, esta não deve voltar a ser prescrita se não se observou benefício após o 2º ciclo de tratamento. 1 Resumo das características do medicamento 2 EPPAR da clofarabina- EMEA EPPAR da nelarabina- EMEA Kantarjian HM et al: clofarabine: past, present, and future. Leuk Lymphoma. 2007; 48(10): Gandhi V, Plunkett W. Clofarabine and nelarabine: two new purine nucleoside analogs.curr Opin Oncol. 2006; 18(6): Jeha S, et al. Phse II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2006; 24(12): VANTAGEM ECONÓMICA Numa análise de custo-efectividade, a intervenção terapêutica associada à utilização de clofarabina apresentou um rácio custoefectividade incremental, no cenário base, usualmente aceite como razoável, face à ausência de tratamento. Assim, atendendo às características da patologia, à escassez de tratamentos existentes para estes doentes e aos resultados apresentados no estudo de avaliação económica considera-se que o medicamento cumpre os requisitos para vir a ser incluído no formulário hospitalar. O acesso do medicamento ao mercado hospitalar foi objecto de um contrato entre o INFARMED I.P. e o representante do titular de AIM, ao abrigo do disposto no n.º 10 do art. 4.º e do art. 5.º, do D.L. n.º 195/2006, de 3 de Outubro. 5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 5/5