Por que fazer pesquisa farmacogenética no Brasil? Rita Estrela Instituto Nacional de Câncer Rio de Janeiro

Transcrição

1 Por que fazer pesquisa farmacogenética no Brasil? Rita Estrela Instituto Nacional de Câncer Rio de Janeiro

2 Consumo de medicamentos no Brasil 8,5 milhões km 180 milhões de pessoas Oitavo mercado farmacêutico

3 Desenvolvimento de fármacos Durante o século XX foi produzido um amplo arsenal de terapias contra as doenças de grande impacto (infecções, doenças cardiovasculares, neoplasias e psiquiátricas); Essas terapias farmacológicas, entretanto, podem falhar e causar efeitos adversos.

4 VARIABILIDADE TERAPÊUTICA

5 VARIABILIDADE Farmacocinética e Farmacodinâmica Os efeitos farmacológicos de um medicamento dependem da dose administrada e de processos farmacocinéticos (que determinam a relação entre a dose e a concentração do medicamento em seus locais de ação, ou receptores) e farmacodinâmicos (que envolvem a afinidade do medicamento pelo receptor e a eficácia do complexo medicamentoreceptor em modificar o objeto biológico)

6 VARIABILIDADE FARMACOCINÉTICA Concentração plasmática de fenitoína (mg/l) Dose Lund, L. in: Biological effects of drugs in relation to their plasma concentration. D.S. Davies and B.N.C. Prichard, Macmillan, London and Basingstoke,1973, pp:

7 Porque os indivíduos respondem aos fármacos diferentemente? idade ambiente estado nutricional status de saúde terapias concomitantes bagagem genética

8 FARMACOGENÉTICA Estudo das influências genéticas sobre as respostas aos medicamentos. Finalidade Individualização do tratamento medicamentoso baseado no conhecimento genético.

9 Desenvolvimento da Farmacogenética 2000 número de publicações biênio Levantamento no site pubmed de artigos publicados a cada dois anos com a palavra chave pharmacogen*

10 A população brasileira precisa de estudos em farmacogenética?

11 Fonte tri-híbrida da população brasileira 1500 ~ 2,5 M Ameríndios ~ 0,5 M Portugueses ~ 4,5 M imigrantes Portugal 1,7 M Italianos 1,6 M Espanhóis 0,7 M Alemães 0,25 M Japoneses 0,23 M ~ 3,6 M Escravos Africanos

12 Tarsila do Amaral: Operários, 1933

13 ÍNDICE DE ANCESTRALIDADE AFRICANA São Tomé Portugal Min-Max 25%-75% Median valu

14 BRASILEIROS

15 Exemplos de estudos brasileiros

16 TPMT Enzima importante no tratamento quimioterápico da leucemias, doenças reumáticas, transplante de órgãos... Catalisa a S-metilação (inativação) de fármacos da classe das tiopurinas (mercaptopurina, azatioprina e tioguanina)

17 Atividade da enzima tiopurinametiltransferase e sensibilidade ao tratamento com tiopurinas

18 Fenótipo de TPMT

19 McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41:

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21 CYP2C9 A Cyp2C9 é a principal enzima metabolizadora dos anti-inflamatórios não esteroidais. O alelo CYP2C9 está relacionado com alterações na farmacocinética e farmacodinâmica do Celecoxib, Flubirprofeno, Ibuprofeno, Tenoxicam e Piroxicam.

22 Nomenclatura para os alelos de CYP2C9 Allele Protein Nucleotide Effect In vivo changes activity CYP2C9*1 CYP2C9.1 None Normal CYP2C9*2 CYP2C C>T R144C CYP2C9*3 CYP2C A>C I359L Decreased CYP2C9*4 CYP2C T>C I359T Decreased CYP2C9*5 CYP2C C>G D360E CYP2C9*6-73A>G; frame shift None 46C>T; 818delA

23 Tenoxicam CYP2C9 Hydroxytenoxicam 2.5 [Tenoxicam] (mg/l) mg tenoxicam Time (h)

24 Vianna-Jorge e cols Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004, 76: 18-26

25 Perini e Suarez-Kurtz, 2006.

26 Alelos CYP2C9 (%) Population * *2 *3 Caucasians African-american Asian Brazilians** White Intermediate Black * Xie et al., 2001 ** Vianna-Jorge, Perini & Suarez-Kurtz, 2004

27 Glicoproteína P P-glycoprotein (P-gp) function. This model shows that P-gp mediated efflux transport of drug substrates can occur at the level of the plasma membrane or from the intracellular compartment. ATP, Adenosine triphosphate; ADP, adenosine diphosphate; Pi, inorganic phosphate. Marzolini et al, 2003.

28 O gene ABCB1 é altamente polimórfico, com mais de 50 SNPs, vários deles ocorrendo com uma freqüência alélica menor do que 5%. Três SNPs exônicos, que estão em desequilíbio de ligação, têm sido extensivamente estudados: dois deles (1236C>T e 3435C>T) silênciosos, e o terceiro, 2677G>T/A no exon 21 com troca de aminoácido (Ala893Ser/Thr). Ieire e col. 2004

29 320 participantes (192 homens, 128 mulheres), voluntários sadios, vivendo na cidade do Rio de Janeiro. Os sujeitos responderam um questionário sobre sua ancestralidade e dados demográficos. Neste estudo nós adotamos o esquema usado no último censo do IBGE, que considera a autoclassificação de cor de pele. Todos os indivíduos já haviam sido previamente tipados com um painel de marcadores de ancestralidade, e o componente de ancestralidade africana (ACA) determinado. Comparamos a etnia auto-classificada e marcadores baseados na classificação ancestral bio-geográfica na determinação de polimorfismos de ABCB1.

30 Table 4 Proportion of the African component of ancestry (ACA) in each color group according to number of copies of haplotype T/nonG/T Group T/nonG/T copies P White (0.122) (0.122) (0.124) 0.98 a Intermediate (0.154) (0.147) (0.152) a Black (0.153) (0.1585) (N=1) b Data are expressed as mean (S.D.) of the individual ACA proportions a P values for one-way ANOVA b P value for t test between zero and 1 copy of the T/nonG/T haplotype Examinamos se o haplótipo TnonGT estava associado com valores de ACA individual, com cada grupo de cor por auto classificação. No grupo de brancos não existe diferença de ACA entre os indivíduos tendo zero, 1 ou 2 cópias do haplótipo TnonGT. Para os intermediários ACA diminui com o aumento do número de cópias de TnonGT (p=0,028). No grupo de pretos os carreadores do haplótipo TnonGT têm menor ACA do que os não-carreadores (p<0,0001). Menor prevalência deste haplótipo em africanos sub-saharianos.

31 A T P < 0.03 B TT P < Allele frequency T P < Genotype frequency TT P < T P < TT P < < >.75 ACA 0.0 <.25 < >.75 >75 ACA Histogramas da distribuição de freqüências do alelo T (A) e genótipo TT (B) para 1236, 2677 e 3435 do gene ABCB1, de acordo com o componente de ancestralidade africana (ACA) em toda a população estudada (N = 320). O valor de P para o teste χ2 nas proporções entre os quatro quartiles ACA.

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33 A categorização étnica auto-declarada baseada na cor da pele não representa adequadamente a estratificação da população brasileira em estudos de farmacogenética de ABCB1.

34 Como estão os estudos de farmacogenética na população brasileira em relação ao resto do mundo?

35 Estudos de farmacogenética na população brasileira número de publicações (log) todos brasileiros biênio

36 Por que fazer pesquisa farmacogenética no Brasil? Numa população tão miscigenada quanto a nossa, extrapolar dados de populações etnicamente mais definidas é perigoso Na prática, um medicamento que faz efeito numa determinada população pode ser ineficaz no Brasil. A cor da pele diz muito pouco a respeito da bagagem genética de um indivíduo.

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