Instituto de Farmacologia e Terapêutica FARMACOLOGIA

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1 FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO Instituto de Farmacologia e Terapêutica FARMACOLOGIA Interacções farmacológicas O problema das interacções farmacológicas é, hoje, e será cada vez mais, uma importante questão para quem, tratando doentes, tem de prescrever medicamentos. Por interacção farmacológica entende-se a possibilidade de um fármaco (medicamento) poder alterar a intensidade das acções farmacológicas de outro ministrado simultaneamente. O resultado dessa interferência pode ser o aumento ou a diminuição do efeito de um ou de ambos os fármacos ou, até, o aparecimento de um novo efeito que nenhum dos fármacos sozinho era capaz de produzir. Há interacções farmacológicas úteis, desejáveis e, por isso, a elas se recorre, intencionalmente; é o caso das verificadas entre os elementos da associação trimetoprima+sulfametoxazol (em que há sinergismo na intensidade da acção terapêutica), da associação de penicilina G e estreptomicina (que alarga o espectro de acção terapêutica) ou da associação de três sulfonamidas diferentes, entrando cada uma delas com um terço da dose total (para evitar o risco de cristalúria). As interacções que constituem o motivo desta aula são as interacções farmacológicas indesejáveis, as que têm de ser evitadas e que, por isso, têm de ser pré-conhecidas. Apresentar algumas linhas gerais que ajudem a identificar e prever essas interacções é o objectivo da presente aula. Essas interacções são hoje mais frequentes e graves do que nunca, e a tendência garantida pela mais recente evolução da terapêutica é a de que elas vão aumentar. Calcula-se que, nos Estados Unidos, a incidência das interacções fármaco fármaco se situam à roda dos 4% quando o número de medicamentos tomados é reduzido (2-3), mas essas percentagens pode atingir os 20% quando o número de medicamentos tomados é grande (10-20). As interacções fármaco fármaco podem verificar-se antes de os fármacos terem sido ministrados. É o que se passa, por exemplo, com o tiopental que precipita se se juntar com a succinilcolina numa mesma solução ou quando se introduz no mesmo frasco o tiopental e a succinilcolina ou o pancurónio e a cetamina. Tomando, como exemplo o que se passa com a via oral, podemos ter interacções farmacológicas nos diferentes passos da farmacocinética desses fármacos. Durante a absorção: São múltiplos os mecanismos pelos quais a absorção de um fármaco pode ser modificada pela ministração simultânea de outro. A quelação das tetraciclinas clássicas pelos catiões bivalentes e trivalentes (Ca ++, Fe ++, Mg ++ e Al +++ ) é um exemplo

2 desse tipo de interferência. A ministração de leite juntamente com tetraciclina pode reduzir a absorção deste antibiótico em mais de 70%. E os antiácidos podem reduzir essa absorção a quase zero. Outro mecanismo pelo qual a absorção de um medicamento pode ser reduzida é pela adsorção por resinas troca iões. A colestiramina por exemplo, inibe a absorção de tiroxina, de glicosídeos cardiotónicos, de varfarina, etc. A ministração de um ganglioplégico ou de um parassimpaticolítico pode aumentar a absorção de outro fármaco dado concomitantemente porque, reduzindo a contractilidade intestinal, aumenta o tempo de contacto do fármaco com a superfície absorvente. A ministração de fármacos que precipitem os ácidos biliares vai diminuir a absorção das gorduras e, assim, impedir a absorção de griseofulvina. Mas, mais relevantes do que estas interferências são aquelas que se verificam ao nível dos sistemas de transporte. A glicoproteína P é o sistema deste tipo mais bem estudado, mas estão a ser descobertos muitos outros como, por exemplo, os que constituem a família dos transportadores de aniões orgânicos, sediados no intestino, nas células tubulares renais, nas células dos canalículos biliares e nas células que constituem a barreira hemato-encefálica. No intestino, a glicoproteína P bombeia alguns dos fármacos para o lúmen intestinal, limitando, assim, a sua absorção. Na barreira hemato-encefálica retira-os do sistema nervoso central, provocando a sua eliminação. No fígado e nos rins faz o mesmo, promovendo a eliminação. A inibição desta proteína altera, por isso, a absorção, a distribuição e a eliminação de fármacos em cujo transporte interfere. Esta matéria constitui hoje não só um interessante capítulo do conhecimento farmacológico, mas também um campo de investigação activa. A ciclosporina A, a quinidina, o verapamil, o itraconazol e a claritromicina são exemplos bem conhecidos de fármacos capazes de inibir a glicoproteína P, enquanto que a rifampicina é exemplo de um fármaco capaz de a induzir. É interessante que os inibidores e os indutores do CYP 3 A 4 muitas vezes exercem sobre esta enzima e sobre a glicoproteína G efeitos semelhantes. As diferentes estatinas, por exemplo, são absorvidas de forma muito variável, de acordo com a sua sensibilidade à CYP 3 A 4. Quando se ministram a um doente, 10 mg de sinvastatina, cerca de 80% dessa quantidade é absorvida para os enterócitos, mas só cerca de 0.5 mg chegam ao sangue. Contudo, se, ao mesmo tempo o doente receber cimetidina, a quantidade de sinvastatina que passa a atingir o sangue é cerca de 7.5 mg, isto é 15 vezes mais. Mas, se em vez de sinvastatina se ministrar cerivastatina, o aumento da quantidade dessa estatina que, devido à ministração simultânea de cimetidina, atinge o sangue, é apenas de 1.6 vezes. No transporte pelo sangue São muitos os fármacos que, no sangue se ligam à albumina plasmática (fármacos acídicos) ou à glicoproteína ácida-α (fármacos básicos). Como se sabe, só a parte livre é capaz de exercer acções ou de ser distribuída pelos tecidos. São muitos os fármacos que, como os derivados cumarínicos, as sulfonilureias, os anti-inflamatórios, as oxazolpenicilinas, etc., se ligam a essas proteínas. Os que possuem maior afinidade ou que se encontram em maior concentração, deslocam os outros, aumentando a fracção livre do fármaco deslocado. Se num grande número de situações essa competição não altera, significativamente, os efeitos dos fármacos nela envolvidos, em algumas situações e com alguns fármacos, pode haver aumento dos efeitos com consequências graves. É o caso dos anticoagulantes e das sulfonilureias

3 (antidiabéticos orais), para os quais o aumento da sua concentração livre no plasma pode gerar, respectivamente, hemorragias ou hipoglicemias sérias. Na distribuição Pode haver, também, interacções importantes nesta fase do percurso de um medicamento. A quinacrina (um antimalárico), por exemplo, possui uma tal afinidade para os hepatócitos que chega a atingir nessa células concentrações vezes mais elevadas do que no plasma. Se após a quinacrina for ministrada pamaquina (outro antimalárico), ainda que meses depois, podem surgir efeitos tóxicos porque a pamaquina é impedida de se ligar aos receptores dos hepatócitos que estão saturados e vai ficar livre para produzir efeitos noutros pontos do organismo, onde não chegaria se se pudesse fixar no fígado. A guanetidina só produz o seu clássico efeito simpatoplégico depois de ser captada para os neurónios adrenérgicos. Se essa captação for inibida pela ministração prévia de desipramina, a guanetidina fica impedida de exercer a sua acção. No sítio da acção Os antibióticos bacteriostáticos antagonizam, muitas vezes, os bactericidas, porque para que a acção bactericida se exerça é muito importante a vitalidade da bactéria. Ora os antibióticos bacteriostáticos quebram essa vitalidade. Na metabolização É ao nível da metabolização que se verificam mais frequentemente interacções farmacológicas com significado clínico e é a esse nível que elas podem ser mais imprevisíveis e graves. Estas interacções constituem um dos grandes problemas terapêuticos do presente, problemas que vão agravar-se com o aparecimento de novos fármacos, cada vez mais poderosos. As enzimas do sistema do citocromo P450 são as que mais interferem na biotransformação dos medicamentos. O fígado é o órgão com o mais elevado teor em enzimas desse sistema; contém cerca de 90-95% do total do organismo. Os outros órgãos onde se verifica alguma actividade destas enzimas são o intestino (1-2%) e os pulmões. As CYPs são as enzimas responsáveis por 60-65% da biotransformação de todos os medicamentos. Destas, 30% dizem respeito à CYP 3 A 4, que metaboliza cerca de 60% de todos os medicamentos, enquanto que 20% são metabolizados pela família CYP 2 C, 10-12% pela CYP 1 A 2 e 3-6% pela CYP 2 E 1. É importante saber que algumas isoenzimas do sistema do citocromo P450 podem ser induzidas por substâncias alimentares, por ervas medicinais, por solventes orgânicos, pelo fumo do tabaco ou por fármacos enquanto que outras não. Muitos são os fármacos com esta capacidade de induzir de forma selectiva apenas uma ou algumas, mas não todas as enzimas do sistema. Exemplos:

4 O fenobarbital induz as famílias CYP 3 A e CYP 2 B. A rifampicina induz as famílias CYP 3 A e CYP 2 B. O clotrimazol induz a família CYP 3 A 4. A difenilhidantoína induz a família CYP 2 C. O álcool induz a enzima CYP 2 E 1. O fumo do tabaco induz a CYP 1 A 2 e a família CYP 2 C, mas não a CYP 3 A 4, enquanto que a rifampicina induz a CYP 3 A 4, mas não as enzimas da família CYP 2 C. Por outro lado há muitos fármacos que são metabolizados por várias enzimas do sistema, enquanto que outros o são só por uma. Tabela 1. Inibidores e indutores da CYP 3 A 4, clinicamente mais relevantes Inibidores reversíveis Inibidores irreversíveis Indutores Cimetidina Claritromicina Ciclosporina Danazol Diltiazem Eritromicina Fluoxetina Itraconazol Cetoconazol Indinavir Ritonavir Saquinavir Mibefradil * Verapamil Toranja Carbamazepina Barbitúricos Dexametasona Defenilhidantoína Rifampicina Hipericão (St. John's wort ou hiperforina) * retirado do mercado por causa de interacções graves com as estatinas, etc. A quinidina é um inibidor da CYP 2 D 6

5 Influência de factores genéticos na metabolização de medicamentos É de todos bem conhecida a existência dos inactivadores rápidos e dos inactivadores lentos da isoniazida. Se não houvesse acertos da dose, os primeiros, não beneficiariam tanto da acção terapêutica mas estariam mais protegidos contra fenómenos de toxicidade, os segundos beneficiariam mais da acção terapêutica, mas estariam mais sujeitos à toxicidade da isoniazida. Este fenómeno depende da variabilidade da composição genética e verifica-se, não só com a capacidade de acetilar isoniazida, mas também com a actividade de várias outras enzimas. Por exemplo, relativamente à CYP 2 D 6 que metaboliza antiarrítmicos da classe I, neurolépticos, antidepressores, alguns bloqueadores β, antagonistas dos receptores 5- HT 3, a anfetamina e alguns opióides, na população europeia, cerca de 80% são metabolizadores normais, 7% metabolizadores muito lentos, 5 10% metabolizadores lentos e 2 3% metabolizadores ultra-rápidos. A figura mostra as concentrações plasmáticas obtidas nas diferentes condições e indica as respectivas consequências. É por isso que, quando se recorre à nortriptilina em doentes com depressão, a dose média necessária para o tratamento de manutenção varia entre 10 e 500 mg! Legenda: Polimorfismo genético do gene da CYP 2 D 6 e suas consequências no metabolismo de um fármaco. A mesma dose de um medicamento que seja predominantemente metabolizado pela CYP 2 D 6 origina, em doentes com genótipo diferente, enormes variações dos níveis plasmáticos desse medicamento. Em cerca de 7% dos doentes, que são homozigóticos para dois alelos não funcionais (gráfico de cima), não há praticamente enzima funcionante daí resultando uma metabolização extremamente lenta, com as consequências indicadas. Cerca de 5-10% dos doentes são metabolizadores limitados porque são homozigóticos para a mutação que determina uma redução da função

6 enzimática ou heterozigóticos para essa mutação em combinação com um alelo não funcionante para a CYP 2 D 6 (segunda curva a partir de cima). 80% dos doentes são metabolizadores normais (terceira curva a partir de cima). Cerca de 2-3% dos doentes possuem uma capacidade de inactivação extremamente rápida em consequência de uma amplificação genética. Nestas condições não há efeito terapêutico porque os níveis plasmáticos nunca atingem os mínimos eficazes (curva de baixo). Outro exemplo das consequências do polimorfismo genético é o que se verifica com a CYP 2 C 19. Enquanto na população europeia só 2 5% não possui esta enzima (é incapaz de formar o principal metabolito de mefentoína), nas populações dos países orientais (japoneses, chineses, coreanos) esta deficiência exprime-se em 19 23% da população. Como o omeprazol é metabolizado, também, por esta enzima, a sua eficácia na erradicação do Helicobacter pylori é maior nos orientais do que nos europeus, porque o omeprazol permanece em maiores concentrações durante mais tempo. A nível da excreção A nível da excreção, renal sobretudo, pode haver, também, importantes interacções farmacológicas. Por competição para os sistemas de transporte. É o caso do probenecide que protela a excreção de penicilina. É, também, o caso da inibição da excreção de procainamida pela cimetidina e pela amiodarona. E pode haver interferências na excreção de alguns fármacos pelas alterações do ph urinário. É o caso da facilitação da excreção de barbitúricos pelo bicarbonato de sódio ou da anfetamina pelo ácido ascórbico. Ninguém pode ter dúvidas de que esta questão das interacções farmacológicas vai agravar-se com o progresso terapêutico e isso vai exigir uma atenção crescente por parte dos médicos prescritores. S.G. Maio 2003