Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas.

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1 Introdução à Química Farmacêutica Medicinal Eliezer J. Barreiro Parte 4 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas eliezer 2016

2 Introdução a Química Farmacêutica Medicinal Sumário; DEFINIÇÃ, bjetivos bjetivos, multidisciplinaridade e Termos da QUÍMICA Medicinal; FÁMAC X MEDICAMENT; ESTÁGIS do processo de DDD; conceito de CMPST-protótipo; AS fases DA ação dos FÁMACS: PK & PD; QUEM são S biorreceptores; o PAADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; ligações-; os ALFABETS bioquímicos; A importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIECEPTES; TIPS de interações FÁMACS-biorreceptores biorreceptores; Sítios DE reconhecimento MLECULA; SIMILAIDADE MLECULA; QUÍMICA CMPUTACINAL; Pontos e grupos FAMACFÓICS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; oward FLEY; Estatinas; AS razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade: características estruturais dos FÁMACS; dissecação molecular; sutis efeitos da ESTUTUA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade; fatores conformacionais; metila; Planejamento ACINAL; abordagem fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MLECULA; conceito de estrutura PIVILEGIADA, scaffold molecular & FAGMENT molecular; Técnicas hifenadas; Estratégias clássicas: BISSTEISM; hibridação molecular; simplificação molecular; S FÁMACS inteligentes do século 21: fámacs multi-alvos; Tinibes;LASSBiio-1819; Inovação& patentes;epílogo

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4 A estrutura química e a atividade W W Propriedades eletrônicas W 6, 10, 14, 18 π 50% do fármacos atuais contêm pelo menos um anel aromático, capaz de poder sofrer substituições! s grupos funcionais mais frequentes nos fármacos

5 primário δ sp 3 δ + quaternário sp 3 primário sp 2 sp 3 primário sp 3 sp 2 sp 2 terciário sp 3 secundário sp 3

6 N N 2 N S N N N N S S N C N S X N - N 2 N N N N N S Grupos reativos

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8 Inovações terapêuticas

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10 Dissecação Molecular ácido carboxílico A C C C 6 6 éster B C 3 C fenila C 2 Ácido acetilsalicílico orto-ácido acetilsalicílico egioisômeros para-ácido acetilsalicílico meta-ácido acetilsalicílico

11 Ácido carboxílico Iônica (carga-carga) A B: 3 C 3 C 3 C 3 C AAS Éster Interações π-π C Fenila Ligação- B E int =A >B >> C Pontos farmacofóricos

12 fenila ácido carboxílico fenila ácido carboxílico éster éster fenila ácido carboxílico éster

13 Centro estereogênico Eutômero Distômero estereoespecificidade C - C - asparagina aspartato aspartato asparagina

14 A quiralidade e os fármacos Modelo dos três pontos Modelo de Easson-Stedman (1933)

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17 Fatores estruturais: conformação Sir Derek Barton

18 Axial/equatorial biciclo biciclo

19 Fatores conformacionais

20 Aminas biogênicas 3 C ACh aceptor- doador- anel aromático catecol Dopamina unidade espaçadora C 2 N 2 etilamina término polar acetilcolina adrenalina histamina serotonina N 2 N 2 Cap. 4, p. 292

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22 Introdução a Química Farmacêutica Medicinal Sumário; DEFINIÇÃ, bjetivos bjetivos, multidisciplinaridade e Termos da QUÍMICA Medicinal; FÁMAC X MEDICAMENT; ESTÁGIS do processo de DDD; conceito de CMPST-protótipo; AS fases DA ação dos FÁMACS: PK & PD; QUEM são S biorreceptores; o PAADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; ligações-; os ALFABETS bioquímicos; A importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIECEPTES; TIPS de interações FÁMACS-biorreceptores biorreceptores; Sítios DE reconhecimento MLECULA; SIMILAIDADE MLECULA; QUÍMICA CMPUTACINAL; Pontos e grupos FAMACFÓICS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; oward FLEY; Estatinas; AS razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade: características estruturais dos FÁMACS; dissecação molecular; sutis efeitos da ESTUTUA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade; Fatores conformacionais; metila; Planejamento ACINAL; abordagem fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MLECULA; conceito de estrutura PIVILEGIADA, scaffold molecular & FAGMENT molecular; Técnicas hifenadas; Estratégias clássicas: BISSTEISM; hibridação molecular; simplificação molecular; S FÁMACS inteligentes do século 21: fámacs multi alvos; Tinibes; LASSBiio-1819; Inovação & patentes;epílogo

23 Fatores estruturais: indometacina Tsung Ying Shen ( ) Charles Allen Winter ( ) serotonina 1958 indometacina 1962 T. Y. Shen et al., J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 488 T. Y. Shen, Toward more selective antiarthritic therapy, J. Med. Chem., 1981, 24, 1 American Chemical Society Division of Medicinal Chemistry all of Fame First winner of the Alfred Burger Award ACS ACS all offame

24 Fatores estruturais: indometacina

25 Conceito de Conformação Bioativa 3 C C 2 3 C C 2 N C o N C 3 Cl Cl TY Shen F C 2 F C 2 C 3 E C 3 Z 3 C S sulindaco 1/3 ativo S C 3

26 Similaridade molecular iso-conformacionais Análogos planejados a partir de produtos naturais brasileiros abundantes (e.g. safrol): EJ Barreiro, CAM Fraga, Quim. Nova 1999, 22, 744

27 Efeitos conformacionais

28 James W. Black, inventor do propranolol (1964) & da cimetidina (1975) ICI Pharmaceuticals(1958); SK&F (1970) The Nobel Prize in Medicine 1988 C 3 burinamida ranitidine N C 3 propranolol (1964) Molécula conhecida

29 A metilinhado LASSBio... LASSBio-294 LASSBio-785 Conformação grampo-de-cabelo Conformação em U * A. E. Ku mmerle et al., Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of N-Acylhydrazones and Novel Conformationally Constrained Compounds as Selective and Potent rally Active PDE-4 Inhibitors, J Med Chem 2012, 55, 7525

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31 F I (2011) = 40,19 AS de Miranda, ev. Virtual Quim. 2011, 3, 228

32 Propriedades moleculares Isômeros Enantiômeros Diasterêoisomeros Estática Dinâmica

33 Kahalalido-F AAS Elysia rufescens Molusco MT amann, PJ Scheuer, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5825; J Gao, MT amann, Chem. ev. 2011, 111, 3208

34 Introdução a Química Farmacêutica Medicinal Sumário; DEFINIÇÃ, bjetivos bjetivos, multidisciplinaridade e Termos da QUÍMICA Medicinal; FÁMAC X MEDICAMENT; ESTÁGIS do processo de DDD; conceito de CMPST-protótipo; AS fases DA ação dos FÁMACS: PK & PD; QUEM são S biorreceptores; o PAADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; ligações-; os ALFABETS bioquímicos; A importância das ligações frágeis; Topografia 3D dos BIECEPTES; TIPS de interações FÁMACS-biorreceptores biorreceptores; Sítios DE reconhecimento MLECULA; SIMILAIDADE MLECULA; QUÍMICA CMPUTACINAL; Pontos e grupos FAMACFÓICS, auxofóricos e toxicofóricos; AAS; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; penicilina: Fleming; Ernest Chain; oward FLEY; Estatinas; AS razões moleculares DA ação dos fármacos = A estrutura química e a atividade: características estruturais dos FÁMACS; dissecação molecular; sutis efeitos da ESTUTUA na atividade: James Black e o propranolol; fármacos e quiralidade; Fatores conformacionais; metila; Planejamento ACINAL; Abordagem fisiológica; Estratégias clássicas e modernas de desenho MLECULA; conceito de estrutura PIVILEGIADA, scaffold molecular & FAGMENT molecular; Técnicas hifenadas; Estratégias clássicas: BISSTEISM; hibridação molecular; simplificação molecular; S FÁMACS inteligentes do século 21: fámacs multi-alvos; Tinibes; LASSBiio-1819; Inovação & 21

35 macrobiomolécula baseado no sítio de reconhecimento Planejamento racional C. obin Ganellin, Drug Discovery Today 2004, 9, 158 micromolécula baseado no ligante / análogo-ativo

36 São inúmeras as técnicas de desenho São molecular da Química Medicinal que podem ser empregadas separadamente ou combinadas, para construir-se se vários quimiotipos e distintas séries congêneres, visando identificar-se novos novos compostos-protótipos, protótipos, candidatos a novos fármacos.

37 Ferramentas da química medicinal para DD

38 Desenho molecular de novos fármacos EJ Barreiro, A Química Medicinal e o paradigma do composto-protótipo, ev. Virtual Quim. 2009, 1, 67.

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