Introdução à Química Farmacêutica Medicinal

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1 Introdução à Química Farmacêutica Medicinal Parte 3 Eliezer J. Barreiro eliezer 2015 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

2 o FÁRMAC e o medicamento; DEFINIÇÃ de QUÍMICA Medicinal; o berço da Química Medicinal = Ernest forneau; a linha do TeMP da Química Medicinal; Como nascem os fármacos? s fármacos sintéticos; inovações terapêuticas; PRCESS de descoberta/invenção de NVS fármacos; sua interdisciplinaridade; AS RAZÕES moleculares da ação dos Fármacos; PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; A relação estrutura química e a atividade (SAR) (farmacológica); molécula pioneira: AAS = bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE =; dissecação molecular; TIPS de interações FÁRMACS- biorreceptores; propriedades estruturais dos FÁRMACS; grupos funcionais; SIMILARIDADE MLECULAR; estereoquímica; efeitos conformacionais; quiralidade E os fármacos; tipos de isomeria; CNCEIT de CNFRMAÇÃ biativa; sutis efeitos da ESTRUTURA na atividade:efeito efeito-orto & METILA; sobre S biorreceptores; quantos são? GPCR; os ALFABETS bioquímicos; As LIGAÇÕES frágeis; ligações-h; TPGRAFIA 3D dos BIRRECEPTRES; QUÍMICA CMPUTACINAL; PDB; ENCAIXE induzido; reconhecimento molecular = complementaridade; grupos & pontos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; as fases DA ação dos FÁRMACS: PD & PK; Planejamento RACINAL: abordagem fisiológica; ETAPAS do desenvolvimento; Estratégias de desenho MLECULAR; CNCEIT de composto-prtótip; série congênere; estratégias ACADÊMICAS & industriais; FBDD; biososterismo; hibridação & simplificação molecular; FUTUR: FÁRMACS do século 21; fármacs multi-alvos; Tinibes; epílogo; The end!

3 Quiralidade

4 A quiralidade e os fármacos Um dos critérios de quiralidade é a existência de C-assimétricos! E n a n t i ô m e r o A espelho E n a n t i ô m e r o B Modelo dos três pontos Modelo de Easson-Stedman

5 exemplodo propranolol centro estereogênico * História do propranolol J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, James W. Black, "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug The most fruitful basis to discovery of a new drug is to start from an old drug

6 Centro estereogênico Eutômero Distômero estereoespecificidade C - C - asparagina aspartato aspartato asparagina

7 Conformação Bioativa H 3 C C 2 H N CH 3 Tsung Ying Shen ( ) Charles Allen Winter ( ) serotonina 1958 T. Y. Shen et al., J. Am. Chem. Soc.1963, 85, 488 T. Y. Shen, Toward more selective antiarthritic therapy, J. Med. Chem., 1981, 24, 1 American Chemical Society Division of Medicinal Chemistry Hall of Fame First winner of the GlaxoSmithKline Alfred Burger Award Cl indometacina AINE s ACS Hall offame

8 Conceito de Conformação Bioativa H 3 C C 2 H H 3 C C 2 H indol N CH o N CH 3 Impedimento estérico Cl Cl TY Shen F C 2 H F C 2 H E CH 3 indeno CH 3 Z H 3 C S sulindaco 1/3 ativo S CH 3

9 Similaridade molecular iso-conformacionais Análogos planejados a partir de produtos naturais brasileiros abundantes (e.g. safrol): EJ Barreiro, CAM Fraga, Quim. Nova1999, 22, 744

10 A metilinhado LASSBio... LASSBio-294 LASSBio-785 Homólogo N-metilado Conformação grampo-de-cabelo Conformação em U * A. E. Kümmerle et al., Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of N-Acylhydrazones and Novel Conformationally Constrained Compounds as Selective and Potent rally Active PDE-4 Inhibitors, J Med Chem 2012, 55, 7525

11 F I (2013) = 45,66 #C = 49 AS de Miranda, Rev. Virtual Quim. 2011, 3, 228

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13 Efeito orto Antitrombótico C, H,, S, N / aromático 7 grupos funcionais Antinociceptivo LM Lima etal., Eur. J. Med. Chem. 2008, 43,348 Antiinflamatório Efeito orto CH 3 CH 3 N CH 3 N N N Efeito orto N R LASSBio-1670 JM Figueiredo et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 43, 187 AB Lopes, Diss. Mestrado, Instituto de Química/UFRJ 2011 A B Lopes et al., Molecules2013, 18, 11683

14 Ar N N Ar' Carlos A.M. Fraga and Eliezer J. Barreiro H Volume 13, , 2006 Inthisarticleweprovideanoverviewonthemedicinalchemistryofnew bioactive N-acylhydrazone(NAH) derivatives designed through the structural optimization of N-arylhydrazone precursors, originally planned by molecular hybridization of two known 5-lipoxygenase inhibitors, i.e. CBS-1108 and BW-755c. The analgesic, antiedematogenic and platelet anti-aggregating profile of several isosteric NAH compounds was investigated by using classical in vivo and ex-vivo pharmacological assays, which allowed the identification of new potent centrally and peripherically-acting analgesic leads, new antiinflammatory agents and new antithrombotic prototypes. During this study, dozens of active NAH compounds were discovered, clarifying the structure-activity relationships for this series of derivatives and indicating the pharmacophoric character of the N-acylhydrazone moiety for its biological profile.

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16 s fármacos atuam em alvos terapêuticos os biorreceptores. Estima-se que hoje sejam 483 * os alvos-terapêuticos envolvidos na resposta de todos os fármacos que totalizam 1204 moléculas. & * J. Drews, Editorial: What s in a number?, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 975; J. Drews & S. Ryser, Classic drug targets, Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318; & J.P. verington, A-L Bissan & A.L. Hopkins, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 993; Estes autores estimam em 324 os biorreceptores de todos os fármacos contemporâneos.

17 A maioria dos biorreceptores dos fármacos contemporâneos são enzimas NRDD 2002, 1, 727

18 Receptores acoplados a proteína-g a) Howard Hughes Medical Institute & Duke University Medical Center, Durham, NC, USA b) Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA GPCR s

19 Alfabetos bioquímicos

20 Alfabetos bioquímicos

21 alfabeto proteico...

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23 A importância das ligações frágeis... Linus C. Pauling ligações de hidrogênio , 1962 ligação-h D H..A

24 Proteínas, carboidratos, DNA, lipídeos, canais iônicos 20 amino-ácidos essenciais Ligação de hidrogênio = H 2

25 N N H 2 N N

26 Biorreceptor Estrutura 3D do alvo terapêutico Fármaco Sítio de reconhecimento molecular

27 Nível hierárquico da descrição da complementaridade F-R Complicadores: Encaixe-induzido Conformação bioativa Inibição alostérica/ortostérica

28 QuímicaComputacional Martin Karplus ( ) Ariel Warshel ( ) Michael Levitt ( ) Modelagem & dinâmica molecular for the development of multiscale models for complex chemical systems

29 Metodologia: Estudos de docking SELEÇÃ DS LIGANTES Eleição da Quimioteca ANÁLISE CNFRMACINAL (método semi-empírico AM1) DWNLAD DA ESTRUTURA do BIRRECEPTR construção do modelo PRTEIN DATA BANK (PDB) ANCRAMENT DS LIGANTES FlexX SELEÇÃ DA ESTRUTURA DE REFERÊNCIA DETERMINAÇÃ DA ENERGIA LIVRE DE INTERAÇÂ ( G interação ) Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates (Licença # 7512) Spartan Pro; Wavefunction, Inc. (Licença # ) DETERMINAÇÃ DS PNTS FARMACFÓRICS CARLS MAURÍCI R SANT ANNA

30 Aplicação Modos de ligação do imatinibe com a ABL. s átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização. Ligações-H estão representadas por linhas pontilhadas verdes. Avila, C.M.; Romeiro, N.C. Revista Virtual de Química 2010, 2, 000

31 R Wang et al., The PDBbinddatabase: collection of binding affinities for protein-ligand complexes with known three-dimensional structures, J Med Chem2004, 47, 2977.

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33 1 CH 3 H CH 3 H H 8 H testosterona CH 3 CH 3 1 CH 3 H H 8 H progesterona

34 Similaridade molecular Esqueleto ciclopentano peridrofenantreno C 19 C 21 similaridade molecular 19 CH 3 CH 3 H C D A B 7 H H H 21 CH 3 B/C C/D trans

35 1,41 A progesterona testosterona

36 C 20 H 32 5 H H C 2 H CH 3 PGF 2α em cães provoca intensa broncodilatação H H C 20 H 34 5 PGF 2 PGF 2α em cães provoca severa broncoconstrição

37 PGE2

38 PGF2αα

39 PGF 2α PGE 2

40 Conceito de grupamento farmacofórico A classe de medicamentos mais valiosa da história! padrão de similaridade molecular

41 Conceito de grupamento farmacofórico atorvastatina rosuvastatina pitavastatina

42 Grupamento farmacofórico ácido β,δ-dihidroxi heptanóico F F N N Pontos farmacofóricos Sistema terfenilíco Grupamento auxofórico Bióforos

43 Grupos toxicofóricos CH 3 N CH 3 S Aceptores de Michael X Cl SH nucleofílico H N R C 2 Et R N eletrofílicos

44 Formação de aductode Michael δ δ R δ + δ + R 1 Nu- Nu- δ δ R δ + δ + R 1 R Nu R 1 Nu Nu R R 1 R R 1 aducto Nu- = nucleófilo biológico