DO USO EMPÍRICO DAS PLANTAS MEDICINAIS AO DESENVOLVIMENTO DE NOVAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS SINTÉTICAS: Fases do desenvolvimento de novos fármacos

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1 DO USO EMPÍRICO DAS PLANTAS MEDICINAIS AO DESENVOLVIMENTO DE NOVAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS SINTÉTICAS: Fases do desenvolvimento de novos fármacos

2 DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS Nature Rev. Drug Discov. 3: 853, 2004

3 Driven by chemistry but increasingly guided by pharmacology and the clinical sciences, drug research has contributed more to the progress of medicine during the past century than any other scientific factor.

4 Nat. Rev. Drug Discov. 10: , 2011

5 FARMACOGENOLOGIA: Estudo dos processos envolvidos na gênese de novos medicamentos Nature Rev. Drug Discov. 11: , 2012

6 Screening: Pre-clínico: 250 Ensaio clínico: 5 Aprovada: 1 In vitro In vivo Clínica Mercado Voluntários: Produtos biológicos Hit Lead compound Composto protótipo Eficácia Seletividade Mecanismo Fase 1 Fase 2 Fase 3 Pacientes: Eficácia? Duplo cego Multicêntrico É seguro? Pacientes: Funciona? Dose? Fase 4 G E N É R I C O S Química sintética Metabolismo, Segurança O 2 4 (IND) (NDA) 9 10,5 (FDA) 22

7 O PROCESSO DE ESCOLHA DE SUBSTÂNCIAS ATIVAS 2: 369, 2003

8 N = Natural product. ND = Derived from a natural product and is usually a semisynthetic modification. S = Totally synthetic drug S* = Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from a natural product. NM = Natural product mimic J. Nat. Prod. 70: , 2007

9 PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS: Quais propriedades fazem os fármacos serem diferentes de outras substâncias químicas? REGRA DE 5, de LIPINSKI - Massa molecular < 500 daltons - Log Coeficiente de partição calculado < 5 - Número de grupamentos doadores de ligação hidrogênio < 5 - Número de grupamentos aceitores de ligação hidrogênio < 10

10 O eterno triângulo: eficácia, segurança e farmacocinética How Drugs are Developed, Peter Warne, 3rd Edition, 2007

11 Farmacogenologia: Estudo dos processos envolvidos na gênese de novos medicamentos Screening: Pre-clínico: 250 Ensaio clínico: 5 Aprovada: 1 In vitro In vivo Clínica Mercado Produtos biológicos Hit Lead compound Composto protótipo Eficácia Seletividade Mecanismo Fase 1 Fase 2 Fase 3 Pacientes: Eficácia? Duplo cego Multicêntrico Voluntários: É seguro? Pacientes: Funciona? Dose? Fase 4 G E N É R I C O S Química sintética Metabolismo, Segurança O 2 6,5 (IND) (NDA) 13,5 15 (FDA) 24

12 Pesquisa e desenvolvimento: gastos relativos de cada etapa 10% 14,2% 4,5% 7,3% 29,1% 11,7% 8,3% 4,1% 1,8% 9%

13 RESOLUÇÃO - RDC Nº 136, DE 29 DE MAIO DE 2003 Dispõe sobre o registro de medicamento novo. GEPEC (Gerência de Medicamentos Novos, Pesquisa e Ensaios Clínicos) dossiê de registro - 3 partes: - análise farmacotécnica (PK e PD) - análise de eficácia - análise de segurança

14 GAO New Drug Develompent :

15 Descoberta de novos fármacos: Seleção de alvos O que determine se um fármaco é melhor? - Me too : nova molécula avanço terapêutico - Pesquisa inovadora eficácia (ex: statinas) eficiência (ex: amlodipina) pesquisa especulativa melhoramento inovador - Blockbuster : vendas anuais > US$ 1 bilhão

16 Alvos inovadores aprovados pelo FDA Somente 2-3 fármacos p/ alvos inovadores comercializados / ano Year Drug Innovator target Losartan (Cozaar ) Zafirlukast (Accolate ) Celecoxib (Celebrex ) Sildenafil (Viagra ) Imatinib (Gleevec ) Bosentan (Tracleer ) AT1 Leukotriene receptor COX2 PDE5 BCR-ABL oncogene Endothelin receptor Nature Rev./Drug Discovery 2: 38-51, 2003

17 Medicamentos Blockbusters FENÔMENO: - medicamentos com vendas acima de 1 bilhão US$/ano CAUSAS: - globalização das vendas - altos preços - envelhecimento da população - tratamento crônico Pharmaceutical Executive, 2002

18 Blockbusters CONSEQÜÊNCIAS: - Fragilização da indústria farmacêutica - Política de fusão: necessidade de repôr pipelines de produtos cortar custos manter crescimento e lucratividade Pharmaceutical Executive, 2002

19 FUSÃO DE EMPRESAS Science 309: 722, 2005

20 A INDUSTRIA FARMACÊUTICA COMO BUSINESS (ERA) muito performante em termos de lucratividade: 16,2% - na frente do setor financeiro (11,6%) - e das bebidas (10%) Henry & Lexchin, 2002

21 Nature Drug Rev. 11:17, 2012

22 Atorvastatina Clopidogrel Fluticasona -Salmeterol Esomeprazol Quetiapina Rosuvastatin Etanercepte Infliximab Adalimumab Olanzapina Nature Drug Rev. 11:17, 2012

23 MUDANÇAS DE ALVOS: projetos (Fase I submissão) Nature Drug Rev. 11:17, 2012

24 MERCADO FARMACÊUTICO MUNDIAL US$ 712 bilhões (2007): 6,4% % 4,2 6,7 13,1 4,2 12

25 Mercado farmacêutico NACIONAL ( ) Indústrias farmacêuticas: 692 Faturamento: US$ 10,7 bilhões Compras governamentais: 25% Empresas nacionais: 40% do faturamento Princípios ativos: somente 18% total é produzido no Brasil Acesso ao medicamento: somente 50 % população Preço dos medicamentos genéricos: 35-50% mais baixos Temporão, O Globo, 22/07/2007

26 Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos: algo esta dando errado... Clin. Pharmacol.Ther. 87: , 2010

27 Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos: algo esta dando errado... Nature Rev. Drug Discov. 11: , 2012

28 Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos: uma recuperação estaria ocorrendo...mas com mudança de perfil??? Nature Medicine 19: 114, 2013

29 Indústria farmacêutica: crise de rentabilidade

30 Competição entre indústrias farmacêuticas de pesquisa

31 Pesquisa e Desenvolvimento: custo - benefício

32 Desenvolvimento de novo medicamento: custo CONTROVERSIA: milhões US$ (DiMasi e cols., ) milhões US$ (Henry & Lexchin, 2002) - 1,3 bilhões US$ (valor ajustado, 2011) milhões US$ (Dukes, 2002)

33 Diagnóstico do declínio da eficiência da R&D farmacêutica Nature Rev. Drug Discov. 11: , 2012 SERÁ?.outra opção pouco discutida: Nature Rev. Drug Discov. 2: 151, 2003

34 2011: PIORES FALHAS Nature Drug Rev. 11:6, 2012

35 2011: OS MELHORES NEGOCIOS (aquisições e licenciamentos) Nature Drug Rev. 11:6, 2012

36 Fully integrated pharmaceutical network Clin. Pharmacol. Ther. 87: 356, 2010

37 TERAPIAS DO FUTURO? - Terapia gênica - Terapia celular (células tronco)

38 GENÉTICA E MEDICINA Diagnóstico Prevenção Farmacogenética Doença com componente genético Mapear gen(s) em regiões específicas dos cromossomos Identificar o(s) gen(s) Terapia gênica Compreender os fundamentos biológicos da doença Farmacoterapia ciblada JAMA 285: , 2000

39 TESTES GENÉTICOS COMUNS FASEB Breakthroughs in Biosciences

40 TERAPIA GÊNICA Primeiro sucesso (1990): criança com SCID ( Severe Combined Immuno Deficiency ), incapaz de produzir Adenosina deaminase < defeito em um gen Primeiro biofármaco ácido nucléico (2003): FORMIVIRSEN (Vitravene, ISIS): oligonucleotídeo antisense para inibir um virus ( cytomegalovirus retinitis) Mais recente (2013): MIPOMERSEN (Kynamro, ISIS), oligonucleotídeo antisense para tratar "patients with homozygous familial hypercholesterolemia Nature/ Drug Discovery 2: , 2003

41 ENGENHARIA GENÉTICA E PRODUÇÃO DE BIOFÁRMACOS Técnicas Produção de uma proteína por: - leveduras - células humanas em cultura - ovelhas transgênicas (leite) Primeira: insulina humana (1982) TIPS 18: 218, 1997

42 Biomoléculas: novos fármacos Nature Rev. Drug Disc 8: 959, 2009

43 BIOFÁRMACOS DDT 10: 739, 2005

44 Nat. Rev. Drug Discov. 10: , 2011

45 ENGENHARIA GENÉTICA E DESCOBERTA DE FÁRMACOS - Os 100 fármacos mais vendidos modulam 43 alvos moleculares (50% total) - Para 34 destes 43 alvos foram criados camundongos K.O. - Destes 34, 29 resultaram em informações sobre função de gen e utilidade farmacêutica e permitiram, na maioria dos casos, estabelecer uma correlação entre fenótipo e efeito terapêutico do fármaco. Técnica Vantagens Desvantagens Pesquisa KO Anulação da expressão de 1 gen Cara e laboriosa Função de receptor Transgénico Mais fácil Superexpressão de 1 gen Receptores ativos constitutivamente Knock-down antisense Mais barata Qualquer espécie Diminuição da expressão Técnica Delivery TIPS 18: 218, 1997