Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos INCT-INOFARINOFAR

Transcrição

1 Curso Química Médica - I SIUI, UEL novembro 2012 Química Medicinal / Química Médica Eliezer J. Barreiro Professor Titular Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUI) Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas Instituto acional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos ICT-IFARIFAR inofar.ccs.ufrj.br

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3 DEFIIÇÃ; histórico; os Pioneiros; Ernest forneau; Alfred Burger; a EVLUÇÃ da QUÍMICA Medicinal; a linha do TeMP da Química Medicinal; moléculas pioneiras; os FÁRMACS e o obel; Emil Fischer; Paul Ehrlich; Robert KCH; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLREY; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VAE; George Hitchings; Gertrude Belle ELI; Arthur Kornberg; a ITERDISCIPLIARIDADE; os FÁRMACS e os medicamentos; características estrutrais dos FÁRMACS; o processo de descoberta; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; novos fármacos; as fases DA ação dos FÁRMACS; as razões moleculares DA ação dos fármacos; o PARADIGMA de Ehrlich & Fischer; BIRRECEPTREs; modelo chave-fechadura; AS ligações frágeis; TIPS de interações FÁRMACSbiorreceptores; reconhecimento MLECULAR; Topografia 3D dos BIRRECEPTRES; bioinformática & QUÍMICA CMPUTACIAL; dissecação molecular; QUEM são S BIRRECEPTRES; a quiralidade; SIMILARIDADE e dissimilaridade MLECULAR; FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; RAT transgênico; origem dos FÁRMACS; os produtos ATURAIS; os índios e os indóis; curare; BLQUEADRES ganglionares; decano dos fármacs; teoria das assinaturas; domesticando moléculas; STREPTEASE molecular; MRFIA; analgésicos SITÉTICS; quinina; anti-maláricos; alcalóides da VICA; Taxol R ; camptotecina; FÁRMaCS anticâncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACS e serpentes; sistema REIA- AGITESIA; MLÉCULAS e comportamento; fármacos sintéticos; CCEIT de composto-prtótip; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; MLÉCULAS inteligentes; Planejamento RACIAL; antagonistas de biorreceptores; inibidores enzimáticos; bióforos naturais; PRDUTS ATURAIS como PRTÓTIPS; abordagem fisiológica; LASSBio; considerações finais; SCIEL; bibliografia;epílogo; agradecimentos.

4 Definição: Chemistry and Human Health Division (VII) Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development. IUPAC é a disciplina que estuda os aspectos relacionados à descoberta, invenção e preparação dos fármacos, princípio-ativo dos medicamentos. Estuda os fatores moleculares do seu modo de ação, incluindo a compreensão da relação entre a estrutura química e atividade (SAR/QSAR), absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade. Eur. J. Med. Chem., 31,, 747 (1996) A Química Medicinal é a disciplina chave, de vital importância para a indústria farmacêutica. s Químicos Medicinais participam do processo da descoberta de novos fármacos e solucionam problemas relacionados à otimização das propriedades farmacológicas das moléculas. C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 163 Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1121

5 processo da descoberta de novos fármacos é complexo

6 fármaco ácido acetilsalicílico É o fármaco formulado galenicamente

7 que é um fármaco? Fármaco É uma substância orgânica (> 99%) com propriedades farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar o estado de Saúde; Tem elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD); ão tóxico; Potente in vivo com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas, usado por oral em dose-única ao dia; Bem absorvido e estável metabolicamente (PK): Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular, ligações-h; Proteção intelectual (i.e. patenteável = conteúdo inventivo); Acessível sinteticamente em custos aceitáveis (scale-up); Tem aplicação médica segura & inovadora (?); as propriedades moleculares dos fármacos são objeto do estudo da

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10 berço da Química Medicinal Ernest Fourneau H 3 C S to v a r s o l C A S Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux) Jacques Tréfouël ( ) 1977) Théreze Tréfouël ( ) 1978) Germaine Benoit ( ) 1983) Federico itti ( ) 1947) H As H H H Daniel Bovet * *Farmacêutico suiço Doutor h.c. UFRJ J-P Fourneau, «Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française», Revue de l Histoire de la Pharmacie, t.xxxiv, n o 275, Institut Pasteur (1887) Prêmio obel de Fisiologia/Medicina 1957 Sulfonamidas, anti-histamínicos. Curare: SAR

11 Prof. Alfred Burger ( ) University of Virginia EUA 1958 cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical Chemistry depois Journal of Medicinal Chemistry An Editor s Commentary on the Birth of a Journal J. Med. Chem. 1991,34,, GlaxoSmithKline cria com ACS o Alfred Burger Award em Química Medicinal T. Y. Shen - inventor da indometacina

12 1804 As moléculas pioneiras 1897 morfina C 17 H 19 3 Friedrich W. A. Sertürner AAS C 9 H 8 4 Felix Hoffman Sir Robert Robinson obel penicilina C 16 H S Alexander Fleming obel 1945 arsfenamina C 12 H 12 As Paul Ehrlich obel 1908

13 CH 3 H 3 C H Henry How UnGlasgow 1 o derivado sal 4 ario codeína -metil morfina H H H nor-morfina Diacetil-morfina

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16 Isomêros do ácido acetil salicilíco (AAS) H 3 C orto H para H 3 C meta H 3 C H H

18 Salvarsan R 606 Arsfenamina Paul Ehrlich obel 1908 Trimêro Patente 10 de junho de 1909; Farbwerk Hoeschst 1910 Ber. 1912, 45,, 756 Pentâmero C Lloyd, HW Morgan, BK icholson, RS Ronimus "The composition of Ehrlich's salvarsan: resolution of a century-old debate". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44, 941.

19 Alexander Fleming Robert Duchesne 1928 A Fleming 1939 Florey & Chain Andrew J Moyer Dorothy C. Hodgkin Patente 1957 John Sheehan Howard W. Florey Ernest B. Chain

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21 s fármacos e o obel! 1982 Sune K. Bergström ( ) Bengt I. Samuelsson H (1934- C 2 H CH 3 John R. Vane H ( ) 2004) C 2 H CH AAS H H 196 pesquisadores ganharam o Prêmio obel de Medicina ( ) C 9 H 8 4 Prostaglandina F 2α

22 for their discoveries of important principles for drug treatment" James W. Black ( ) 2009) George Hitchings ( ) Inter-alia: : Propranolol, cimetidina, azatioprina, alopurinol, trimetoprim, aciclovir (AZT) Gertrude B. Elion ( ) 1999) 1988

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24 Emil Fischer E. Fischer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 799 Planejamento racional macrobiomolécula baseado no sítio de reconhecimento BSRM BL-AA micromolécula Paul Ehrlich P. Ehrlich, Chemotherapeutics: scientific principles, methods and results. Lancet 1913, 2, 445 baseado no ligante / análogo-ativoativo

25 reconhecimento molecular Resposta Biológica

26 Interações π-π d Interação sanduíche π-staking d δ + H d δ Interação tipo-t π-polar H δ+ δ Interação paralela

27 A importância das ligações frágeis... D H..A Pauling, 1939 ligações de hidrogênio... Linus Pauling & 1962

28 Centenário Modelo Chave-Fechadura Sítio iônico A Sítio iônico Sítio hidrofóbico Sítio doador-h

29 fenila ácido carboxílico fenila ácido carboxílico éster éster ácido carboxílico fenila éster

30 Como as chaves achamasas fechaduras? Como os fármacos chegamaosaos alvos terapêuticos?

31 Medicamento F Á R M A C PA + V + C Fase farmacêutica F R M U L A Ç Ã Fármaco Biofase Distribuição Absorção PQF P pka D Vida-média Agente de depósito Complexo tissular Metabolismo Complexo plasmático Agente de deslocamento Fase farmacocinética (ADME) Excreção Bioinativação Bioativação F-R Eliminação renal Bile, fezes, pulmão tóxico Hepática,plasmática, entérica Agente de co-solubilidade Indução / inibição enzimática E.T. Polimorfismo, idade, raça, sexo Afinidade Potência Eficácia Sìnergismo Fase farmacodinâmica

32 Absorção ph C H 3 Biofase Concentração Meia-vida Posologia Complexação plasmática H Deposito tissular Metabolismo Eliminação

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34 H CH 3 C 9 H 8 4 PM = 180 g 0,100 g ~ 0,5 M 0,100 g Fármaco 70 kg Substância ativa M Substância inativa Substância atóxica M?? g Substância tóxica

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36 A invenção do propranolol H CH 3 CH 3 H propranolol 1964 J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1965, 25, 577 H H R James W. Black, "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable" H CH3 H H H CH 3 Cl H H CH 3 H adrenalina H isoprenalina/ isoproterenol CH 3 Cl 1958-DCI -bloquedor CH 3

37 Centro estereogênico Eutômero Distômero

38 desenvolvimento to racional S H US , SK&F Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975). CH3 H H CH3 C10H166S eliezer 2010

39 Sir James W. Black: drug hunter J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research. Pharm. Policy Law. 1,, (1999). [R Ganellin Inventor de moléculas mágicas & inovadoras James Whyte Black ature 2010 Ganellin & W Duncan, ature 2010, 464, 1292] Prêmio obel de Medicina 1988 H CH 3 S H C CH 3 H Cimetidina

40 Interações frágeis Abordagem Fisiológica tautomêros Propriedades estruturais Análogo ativo Dois sub-tipos de H R

41 Gênese da cimetidina uréia Fragmentos moleculares nitro δ C 10 H 16 6 S PM: 252,1

42 A fisiopatologia do processo

43 Coxibes Celecoxibe(Celebra R ) 1999 (Pfizer US$ 30 bi) Rofecoxibe(Vioxx R ) Valdecoxibe(Bextra R ) Parecoxibe(Dynastat R ) Firocoxibe(Equioxx R ) 2007 (FDA - cavalos) Lumiracoxibe(Prexige R ) Etoricoxibe(Arcoxia R ) Deracoxibe* (Deramaxx R ) Cimicoxibe, Timacoxibe P. Juni et al., Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulativecumulative meta-analysis analysis, Lancet 2004, 364,, 2021

44 Secundary pocket site H 3 C H 2 CH 3 C 2 H C 5 H 11 2 Valina Inflamação, Câncer Endotélio vascular Rins Cérebro H 3 C CH 3 Plaquetas, Estômago, Rins H 2 C 2 H C 6 H 13 2 Isoleucina

45 processo racional da descoberta de fármacos

46 s fármacos atuam em alvos terapêuticos os biorreceptores. 483 Estima-se se que hoje sejam os biorreceptores envolvidos na resposta terapêutica de todos os fármacos contemporâneos.

47 Biorreceptor Estrutura 3D do alvo terapêutico homologia Sítio de reconhecimento molecular In silico Fármaco QSAR Modelagem molecular Dinâmica molecular Docking

48 Química Computacional

49 S CH3 H 3 C H F

50 Docking virtual Modos de ligação do imatinibe com a ABL. s átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização. Ligações-H estão representadas por linhas pontilhadas verdes. C.M. Avila,. C. Romeiro, Revista Virtual de Química 2010, 2, 59 ovos inibidores de tirosina quinase

51 Metodologia: Estudos de docking CSTRUÇÃ DS LIGATES Análise conformacional (método semi-empírico AM1) ESTRUTURA 3D ALV elaboraçãodo modelo PRTEI DATA BAK (PDB) ACRAMET DS LIGATES SÍTI FlexX* SELEÇÃ DA ESTRUTURA DE REFERÊCIA DETERMIAÇÃ DS PTS FARMACFÓRICS DETERMIAÇÃ DA EERGIA LIVRE DE LIGAÇÃ TEÓRICA ( G ligação ) * FlexX one of the most cited commercial docking software Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates: St. Louis, M, 2007 (Licença # 7512) Spartan Pro; Wavefunction, Inc Von Karman Avenue, Suite 370. Irvine, California 92612, USA (Licença # ) FlexiDock; GLIDE; Gold; AutoDock(GU) General Public License;

52 A quimiodiversidadedos dos fármacos. é singela! H 2 H H H CH3 H CH 3 CH 3 CH 3 F 3 C Cl CH H CH 3 CH 3 HS H CH 3 Cl H 2 S CH 3 H H F F H Cl CH H 3 C CF 3 H 3 C S H CH 3 CH 3 CH 3 H H 3 C H C H H 3 C S H

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54 Cidade Universitária, ilha do Fundão, Rio de Janeiro, RJ Criado em 19/04/1994 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas eliezer 2010

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56 Estratégias de desenho molecular hit/ligante validação precoce do alvo-terapêutico

57 Fragmentos moleculares naturais

58 uso do safrol como bióforo natural no F CH CH 3 CH CH 3 H H 3 C S Sulindaco H 3 C S Safrolaco CH 3 Safrodolaco H Et H CH 3 Etodolaco Safrol cotea pertiosa H S CH 3 H Piroxicam S H H CH 3 Piper hispidinervum Cl Isosafroxicam CH 3 Safrolobano H H 3 C S H S CH CH Sulotrobano Barreiro E. J. & Fraga, C. A. M. Química ova 1999, 22, 744

59 Ensaio de contorção abdominal induzida por ácido acético (CLLIER et al., 1968) Tratamento i.p. 40 min Administração i.p Ác. Acético 0,6% 10 min Contagem por 20 min Liberação de mediadores endógenos da dor (bradicinina, serotonina, histamina, citocinas, PG s...)

60 LASSBio-294* LASSBio-294* LASSBio-498 LASSBio-897 LASSBio-785 LASSBio-365 LASSBio-341 LASSBio-468 LASSBio-693 LASSBio-715 LASSBio-593 LASSBio-341 LASSBio-596 LASSBio-1111 LASSBio-444 LASSBio-560 LASSBio-501 LASSBio-1064 LASSBio-294* LASSBio-581 LASSBio-772* LASSBio-579 LASSBio-468 LASSBio-341 LASSBio-715 LASSBio-881 E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, ew in sighths for multifactorial disese therapy: the challenge of the symbiotic drugs, Current Drug Therapy, 3, 1-13 (2008).

61 L. E. Dardenne, LCC Banco de dados de moléculas = ovos protótipos A quimioteca do LASSBio tem 1735 compostos originais

62 EJB6 Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, synthesizing and developing drugs. Interface Química-Biologia em Química Medicinal Único programa de pós-graduação (M/D) com este perfil na América Latina

63 Slide 62 EJB6 A recente criação da PG (M&D) em Farmacologia e Química Medicinal ilustra nova perspectiva de horizonte na PG da UFRJ, pois é a primeira com o perfi desta proposta interdisciplinar na AL.l Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010

64 Bibliografia Química ova L. M. LIMA, Química Medicinal moderna: desafios e contribuição brasileira Quím. ova 2007, 30, Journal of Medicinal Chemistry ACS Medicinal Chemistry Letters Bioorganic Medicinal Chemistry Bioorganic Medicinal Chemistry Letters Current Medicinal Chemistry MedChemComm Current Topics in Medicinal Chemistry e outros Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos Glossário de termos de Química Medicinal

65 ...Para achar água é preciso descer terra adentro, Encharcar-se no lodo. Mas há os que preferem olhar os céus, E esperar pelas chuvas... duvaldo Vianna Filho (em Cúmplice da Paixão, Dênis de Moraes Ed. órdica, RJ, 1991).