Síndromes de falência medular hereditárias

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1 Síndromes de falência medular hereditárias VI Board Review - Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia Hospital Israelita Albert Einstein 23 de junho de 2012 Juliana Folloni Fernandes Serviço de onco-hematologia pediátrica do Insituto da Criança FMUSP Unidade de Hematologia e Transplante de Medula Óssea Hospital Israelita Albert Einstein

2 Síndromes de Falência Medular Hereditárias Conjunto de doenças hereditárias diversas Produção insuficiente de progenitores hematopoéticos Geralmente nas 3 linhagens Alguns diagnósticos com especificidade de uma linhagem (hemácias, neutrófilos, plaquetas) Pode-se apresentar mais raramente como mielodisplasia ou leucemias agudas Muitos dos mecanismos fisiopatológicos destas doenças envolvem os mecanismos de reparação celular, que quando alterados podem levar à apoptose celular e predisposição a doenças malignas

3 Síndromes de Falência Medular Hereditárias São tradicionalmente consideradas doenças pediátricas, porém atualmente não é raro que pacientes sejam diagnosticados na idade adulta Muitas crianças diagnosticadas com SFMH tem chegado a idade adulta Mais de 25% dos pacientes pediátricos e aproximadamente 10% dos adultos jovens que se apresentam com anemia aplástica têm causa hereditária As síndromes de falência medular hereditárias devem ser sempre lembradas durante a investigação de pacientes com anemia aplástica, mesmo sem alterações físicas características

4 Síndromes de Falência Medular Anemia de Fanconi Hereditárias Anemia de Blackfan-Diamond Disceratose Congênita Síndrome de Shwachman-Diamond Neutropenia Congênita Grave Trombocitopenia Amegacariocítica Trombocitopenia e ausência de rádio (Síndrome TAR)

5 Interconnected pathways that cause bone marrow failure. Dokal I, Vulliamy T Haematologica 2010;95: by Ferrata Storti Foundation

6 Síndromes de Falência Medular Hereditárias Maior sensibilidade a agentes quimioterápicos (alquilantes) importância do diagnóstico específico pela implicação no tratamento Toxicidade dos quimioterápicos no Transplante de Medula Óssea Estudo de irmãos portadores Predisposição à neoplasias Aconselhamento genético

7 Anemia de Fanconi

8 Anemia de Fanconi Descrita em 1927 Fanconi Casa mais comum de falência medular hereditária (1:100mil nascidos-vivos) Heterozigotos: 1/300 Doença autossômica recessiva / ligada ao X (FANC B) Instabilidade genômica - susceptibilidade aumentada a agentes que provocam quebra do DNA

9 Anemia de Fanconi

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11 Quadro clínico Anormalidades congênitas Falência medular progressiva Risco elevado para neoplasias

12 Aspectos Hematológicos Ao nascimento contagem hematológica apresenta-se normal / macrocitose é frequente Pancitopenia manifesta-se entre 5-10 anos (média 7 anos) Anormalidades cromossômicas clonais (SMD/LMA)

13 Presença de malformações Abnormality Frequency(%) Skeletal (readial ray, hip, vertebral scoliosis, rib) 71 Skin pigmentation 64 Short stature 63 Eyes (microphthalmia) 38 Renal and urinary tract 34 Male genital 20 Mental retardation 16 Gastrointestinal (anorectal, duodeno atresia) 14 Cardiac 13 Hearing 11 Central nervous system 8 No abnormalities 30 British Journal of Haematology 2004 ;126:

14 Observações Correlação fenótipo - genótipo FANC- A : doença moderada, falência medular mais tardia FANC- C / FANC- G : doença mais severa FANC- D1 = BCRA2

15 Cara de Fanconi!

16 4 anos Atresia de esôfago Agenesia renal unilateral CIV Malformação de polegares 1 ano Atresia de esôfago Agenesia renal unilateral CIV Malformação de polegares microftalmia microcefalia convulsões O Diagnóstico precoce é importante para o aconselhamento genético!!

17 Vertebral anomalies Anal atresia Cardiovascular malformations Tracheo-oEsophageal fistula Renal anomalies Limb anomalies

18 Cara de Fanconi?!

19 Flow-chart of the Fanconi anemia (FA) work-up in the 87 BMF patients. Pinto F O et al. Haematologica 2009;94: by Ferrata Storti Foundation

20 Suggested diagnostic strategy for evaluating Fanconi anemia in BMF. Initial assessment should include thorough clinical evaluation with detailed personal/family history and physical exam, and chromosomal breakage test in PBL. Patients with no positive FA si... Pinto F O et al. Haematologica 2009;94: by Ferrata Storti Foundation

21 Diagnóstico: Anemia de Fanconi Teste de quebras cromossômicas DEB Mitomicina

22 Anemia de Fanconi Diagnóstico: FANCD2 (FANC-D2-UB) Grupo de complementação Pesquisa da mutação

23 Diagnóstico Mielograma / Biópsia de medula óssea Cariótipo Alterações frequentemente implicadas na progressão para SMD / LMA: Monossomia 7 (-7, 7q-) Ganho do cromossomo 3q (+3q) Ganho do cromossomo 1q (+1q) Anormalidades no cromossomo 21 (mutações RUNX1)

24 Tratamento Pancitopenia (Hb <8g/dL, Neutrófilos < 0.5 x 10 9 /mm3, Plaquetas < Oximetolona pode ajudar na pancitopenia Único tratamento curativo - transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (particularidades) condicionamentos reduzidos Necessidade transfusional SMD / LMA

25 Transplante de células-tronco hematopoéticas em Anemia Falciforme Devido à susceptibilidade a drogas que induzem quebras cromossômicas (principalmente agentes alquilantes), o uso de regimes de condicionamento em doses convencionais provoca uma toxicidade proibitiva nos pacientes com AF A redução da dose de ciclofosfamida de 200mg/Kg para 40-60mg/Kg mudou a história do TCTH

26 Transplante de Células-tronco Hematopoéticas Aparentado Compatível Ciclofosfamida 60mg/kg Profilaxia GVHD: CSA+ MTX Cortesia Dr Stella Davies (Cincinatti) Esquema Gluckman modificado Bonfim C et al Biol Blood and Marrow Transp 2007:13:1455

27 TMO Aparentado compatível na Anemia de Fanconi: Experiência Brasileira : 85pts Ciclofosfamida 60mg/kg 48 pts < 10 anos: SG: 96% /5 anos 72 pts: 84,5% / 5 anos 37pts 10 anos: SG: 72%/5 anos Seguimento: 6m- 12ys (M: 5anos) p=0,012

28 - Multivariada: Uso de Fludarabina, número de transfusões, status CMV dodador/receptor Wagner et al, Blood 2007

29 Sobrevida Global após TMO NAP compatível usando : CY+FLU+ATG 17 pts < 10ys: OS 94%/3ys 26/ 33 pts: SG 79% em 3 anos 16 pts 10ys: OS 62%/3ys Seguimento: 26pts entre 10m 8 anos ( M: 3 anos) p=0,02

30 Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical cord blood from an HLAidentical sibling Gluckman E, Broxmeyer HE, Auerbach AD, Freidman HS, Douglas GW, Devergie A, Esperou H, Thierry D, Socié G, Lehn P, Cooper S, English D, Kurtzberg J, Bard J, Boyse EA. N Engl J Med 1989;321:

31 20 years of first CBT

32 Cumulative incidence of neutrofils engraftment according to the number of nucleated cells infused Median days =22 (11-43) > 4.9 x 10 7 (n=44) 68% < 4.9 x 10 7 (n=43) 44% p=0.008 Days

33 1,0 Survival according to number of HLA disparities,8 6/6 (n=12) 78%,6 5/6 (n=35) 45%,4 3/6 (n=5) 25%,2 4/6 (n=40) 21% 0, p=0.005 Months 36

34 Survival according to number of nucleated cells infused /kg 1,0,8,6 > 4.9 x 10 7 (n=44) 50 %,4 < 4.9 x 10 7 (n=43) 26 %,2 0,0 Months p=

35 1,0 Survival according to use of Fludarabine in conditioning regimen,8,6 Fludarabine (n=57) 52%,4 Other (n=36) 19%,2 0, p=0.002 Months 36

36 Anemia de Fanconi Doadores alternativos Cordão Umbilical não-aparentado Alto índice de falha de pega Recomendações: Compatibilidade > 5/6 Dose celular > 5 x 107 Sobrevida global após o TSCU NAP utilizando o esquema de CY+FLU+ATG : 30% Usar outro regime de condicionamento? ( Mineapolis) Haploidêntico?? Alta DRM e DECH

37 Acompanhamento Evolução para neoplasias (16 anos) 9 % - LMA 7 % - SMD 5 % - tumores sólidos (TGI e ginecológicos) 3 % - tumores hepáticos O TCTH corrige apenas as manifestações hematológicas da doença. Atenção para as complicações tardias Pacientes que sobrevivem à falência medular ou ao TMO Tumores de cabeça / pescoço (20-30 anos)

38 Clinical and molecular features associated with biallelic mutations in FANCD1/BRCA2. Blanche P. Alter, Philip S Rosenberg, Lawrence C Brody J Med Genet, 2007 The cumulative probability of leukemia was 79% by age 10 years

39 Solid tumours in patients with Fanconi anaemia due to mutations in FANCD1/BRCA2 (A) Probability of any solid tumour (87% by age 6,7 years) (B) Probability of a brain tumour (85% by age 9 years) (C) Probability of a brain tumour according to the presence or absence of the 886delGT mutation (100% by age 4,5 years) (D) Probability of any malignancy (97% by age 5,2 years) Alter, B. P et al. J Med Genet 2007;44:1-9 Copyright 2007 BMJ Publishing Group Ltd.

40 Mosaicismo somático Reversão espontânea?? / correção funcional Mutações compensatórias (?) Vantagem proliferativa da célula progenitora corrigida Implicações para terapia gênica Nat Genet Aug;22(4): Spontaneous functional correction of homozygous fanconi anaemia alleles reveals novel mechanistic basis for reverse mosaicism. Waisfisz Q, Morgan NV, Savino M, de Winter JP, van Berkel CG, Hoatlin ME, Ianzano L, Gibson RA, Arwert F, Savoia A, Mathew CG, Pronk JC, Joenje H.

41 Disceratose Congênita Alterações de pigmentação cutânea Leucoplaquia Alterações ungueais Risco aumentado de malignidades: SMD (30%), LMA (10%), tumores sólidos (20-30%) Falência medular acontece em 80% dos pacientes até os 20 anos de idade

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43 Diagnóstico - Crescimento intrauterino retardado - Hepatopatia / úlcera péptica / enteropatia - Ataxia / Hipoplasia Cerebelar - Hipogonadismo - Microcefalia - Constricção ureteral - Osteoporose / necrose asséptica / escoliose - Surdez

44 Disceratose Congênita 7 mutações em genes envolvidos na manutenção dos telômeros Medida do telômero pode ser método de screening Diagnóstico de certeza com o achado da mutação

45 Tratamento das Complicações Hematológicas Oximetolona - Mecanismo de Ação não elucidado por completo - Aumento da atividade da telomerase via TERT - 2/3 dos pacientes respondem ao tratamento ( doses variadas ) Transplante Alogênico Graves complicações por DECH crônica

46 Transplante em DC 8 pacientes Cy/ TBI Cy / ATG 4 mortes precoces ( toxicidade pulmonar) 2 mortes Tardias ( 8 e 20 anos Complicações pulmonares) Langston et al, Br J Haematol 1996

47 Transplante RIC em DC 6 pacientes Cy/ Flu/ TBI 200 / Alemtuzumabe 4 Vivos ( 3 não aparentados ) 2 mortes : Adenovírus e Sepse Dietz et al, Bone Marrow Transpl 2011

48 Anemia de Blackfan-Diamond Aplasia pura da série vermelha Primeira descrição Falência (ausência ou redução) dos precursores eritróides na medula óssea Autossômica dominante com penetrância variável

49 Incidência e manifestação 4-5/ nascidos vivos (500 casos) F/M : 1/1,1 10% - anemia severa ao nascimento 25% - até 1 mês de vida 50% - até 2 meses de vida 80% - até 6 meses de vida 90% - até 12 meses de vida

50 Fisiopatologia Defeito intrínseco das células progenitoras eritróides Haploinsuficiência da proteína do ribossomo 25% dos pacientes apresentam mutação no gene RPS19

51 Diagnóstico Anemia normocrômica e macrocítica (ocasionalmente normocítica) Reticulocitopenia MO normocelular com deficiência seletiva de precursores eritróides (< 5%) Aumento de HbF Aumento da atividade da ADAe Testes de fragilidade cromossômica negativos

52 Diagnóstico Diferencial Differential Diagnosis of Diamond-Blackfan Anemia (DBA) versus Transient Erythroblastopenia of Childhood (TEC) DBA TEC Pure red cell aplasia Present Present Age Younger than 1 yr Older than 1 yr Inheritance Sporadic/dominant/recessive Not inherited Congenital anomalies Present Absent Mean corpuscular volume Elevated Normal Fetal hemoglobin Elevated Normal Red blood cell antigen Present Absent ADAe activity Elevated Normal (Wintrobe s Clinical Hematology )

53 Tratamento DBAR (J Ped Hematol Oncol 2001) 354 pacientes Corticoterapia 80% resposta inicial 20% sem resposta Somente 37% continuam em corticoterapia com resposta 31% em transfusão crônica 13% em remissão 9% TCTH 9% óbito Suporte hemoterápico + quelantes de ferro Transplante de medula óssea única alternativa curativa

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55 20 pacientes SG 77.3% doadores irmãos 31.5% doadores alternativos SG 90.0% < 9 anos 70.0% > 9 anos SG 47.1% < % > 2000 Doadores alternativos SG 23.1% < % > 2000

56 1.0 Overall survival after UCBT for children with BMFS by type of disease.8 Inherited BMFS (n=19) 68 %.6 Fanconi (n=108) 41 %.4 SAA (n=25) 36 %

57 Indicações de transplante Consenso SBTMO 2012 Blackfan-Diamond TMO aparentado (2A); não aparentado (2B) Pacientes com necessidade transfusional Falta de resposta a pelo menos 2 cursos de corticoterapia (por no mínimo 3 meses) Uso de quelação de ferro

58 Conclusões As SFMH devem ser investigadas em todos os casos que se apresentem com anemia aplástica O diagnóstico dos subtipos genéticos é importante para o tratamento correto e para o aconselhamento genético e planejamento familiar Diagnóstico pré-implantação?

59 Agradecimentos HIAE Nelson Hamerschlak Andreza Ribeiro Fabio Kerbauy Jairo Sobrinho José Mauro Kutner Gabriele Zamperlini Netto Alessandra Azambuja Carolina Camargo Melina Brumatti Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná Carmem Bonfim Instituto da Criança HCFMUSP Vicente Odone Filho Marlene Pereira Garanito

60 Obrigada!!