Beta Talassemia Intermédia

Transcrição

1 Beta Talassemia Intermédia Adérson Araújo MD phd Hematologista Fundação Hemope Recife PE

2 Agenda 1. O que é beta talassemia intermédia 2. Espectro clínico e gravidade 3. Diagnóstico 4. Manifestações clínicas 5. Complicações do curso da doença Trombose Sobrecarga de ferro 6. Esplenectomia e transfusões 7. Cuidados 8. Conclusões

3 Definição Beta Talassemia Intermédia ou Intermediária, pertence ao grupo de talassemias não-dependentes de transfusões (TNDT) Indivíduos com talassemia que não precisam de transfusões regulares para sobreviverem Podem necessitar de transfusões ocasionais falha de crescimento gravidez infecções

4 Gravidade Variável Essas doenças formam um espectro no qual um dos extremos é independente de transfusões Reconhecimento precoce é vital para não colocar a criança sob transfusões crônicas Leve Grave Completamente assintomático até a vida adulta Não-dependente de transfusões Apresentação na tenra idade Dependência transfusional Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152:

5 Determinantes de Gravidade Fatores Moleculares 1,2 Herança de uma mutação de cadeia β leve ou silenciosa Presença do polimorfismo para a enzima Xmn-1 na região promotora do gene G, associada ao aumento da Hb fetal Co-herança de -talassemia Aumento na produção de cadeias de -globina por triplicação ou quadruplicação de genes -globínicos associados a β- heterozigose; também pela interação de β e δβ- talassemia Fatores ambientais podem influenciar na gravidade dos sintomas 2 Condições sociais Nutrição Acesso a cuidados médicos 1. Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152: Taher A, et al. Blood Cell Mol Dis. 2006;37:12-20.

6 Espectro Clínico Title Subtitle Subtitle 1 2

7 Diagnóstico Cerca de 10% dos pacientes com talassemia beta homozigota têm a forma clínica de talassemia intermédia anemia hemolítica moderada, com Hb>7 g/dl sem transfusões O uso de transfusões distingue Talassemia Maior e Intermédia Quando a necessidade transfusional atinge 8 unidades/ano devem ser reclassificados como talassemia maior Típica apresentação clínica ocorre entre 2 e 4 anos de idade. Mais tardiamente que nos pacientes com talassemia maior Sintomas incluem, hiperbilirubinemia e hepatosplenomegalia. Melhor crescimento, desenvolvimento e maturação sexual melhor que os que têm talassemia maior Sobrevida e qualidade de vida melhor, até morrerem pelas complicações da anemia crônica, da hipertensão pulmonar e da sobrecarga de ferro predominantemente hepática ou, mais raramente de cardiopatia induzida pela sobrecarga de ferro

8 Talassemia Intermédia (caso) Hm: 4.46 (10 6 mm 3 ) Hb: 8,3 (g/dl) Ht: 28,2 (%) VCM: 63,2 (fl) HCM: 18,6 (pg) Reticulócitos: 6,0% DHL: 583 U/L BT: 2,43 mg/dl Conclusão: Interação BI: 2,19 mg/dl Hb A 2 : 6,0% 0 / anti-3.7 / Hb Fetal: 3,6% Xmn I: -/- Genótipo : anti-3.7 / Genótipo : A / 0 39 (C T)

9 Mutações mais Frequentes da β Talassemia em SP, RS e PE Mutações Rib. Preto 1 SP 2 Campinas 3 RS 4 PE 5 Cd 39(C T) 0 47,0% 64,0% 54,3% 50,9% 7,7% IVS-I-110(G A) +grave 15,0% 20,0% 18,3% 18,1% 3,0% IVS-I-6(T C) +leve 27,0% 7,0% 18,3% 9,5% 53,6% IVS-I-1(G A) ,0% 4,3% 12,9% 5,9% IVS-I-5(G C) +grave ,9% Outras 11,0% 3,0% 4,8% 8,6% 14,9% 1- Costa et al., 1990; 2- Bertuzzo et al., 1993; 3- Fonseca et al., 1998; Reichert, 2006; 5- Bezerra et al., 2007.

10 Homozigotos para a Mutação IVS-I-6 (T C) em Pernambuco Dados Média e DP Variação Hm (10 6 mm 3 ) 3,91 ± 0,5 3,17-4,99 Hb (g/dl) 7,6 ± 0,6 6,8 9,0 VCM (fl) 67,0 ± 7,9 50,6-76,8 HCM (pg) 19,7 ± 2,1 15,6-22,7 Ret (%) 8,2 ± 3,6 2,5-15 HbA 2 (%) 7,1 ± 0,9 5,6-8,7 HbF (%) 10,6 ± 5,3 2-20,8 BI (mg/dl) 2,9 ± 1,3 0,96-6,82 n = 30

11 Três principais fatores são responsáveis pelas sequelas clínicas Eritropoese ineficaz Anemia crônica Sobrecarga de ferro

12 Eritropoese Ineficaz

13 GDF-15 (pg/ml) Níveis de GDF-15 Correlacionados com Escore Clínico de Gravidade das β-ti Leve Moderado Grave Escore de Gravidade r =.830 P <.001 With permission from Khaled Musallam et al. Blood Cells Mol Dis. 2011;47:

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15 Três principais fatores são responsáveis pelas sequelas clínicas Eritropoese ineficaz Anemia crônica Sobrecarga de ferro

16 Mecanismo da Sobrecarga de Ferro em Pacientes Não-transfundidos Eritropoese Ineficaz Anemia Crônica Hipóxia Eritropoetina FIHs Hepcidina GDF15 Liberação do ferro reciclado de macrophag es do SRE LIC Legenda: Ferroportina Absorção duodenal de ferro GDF15, Fator de diferenciação de crescimento 15; FIH, Fator de transcrição hipóxia-induzido; LIC, concentração de ferro hepático; SRE, sistema reticuloendotelial. Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152: Fer riti n Séri ca

17 Sobrecarga de Ferro na β-talassemia Intermédia Ocorre mesmo em pacientes que não são transfundidos 1,2 Aporte de 2 5 g Fe/ano 1 ; desenvolve aos 5 anos de idade 2 Muito menor que em pacientes com TM dependentes de transfusões 2. Embora a taxa de aporte de ferro difira entre TM e TI, as consequências acontecem em ambos grupos e incluem fígado e órgãos endócrinos. Coração raramente tem sobrecarga de Fe na TI 1,2 1. Cappellini MD, et al. Thalassaemia Intermedia. In: ESH Handbook on Disorders of Erythropoiesis, Erythrocytes and Iron Metabolism. Beaumont C, et al, eds. ESH Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147:

18 Serum Ferritin (µg/l) Sobrecarga de ferro na β-ti Ferritina aumenta com a idade, indicando acúmulo de ferro 3000 com o passar do tempo a despeito de exposição transfusional Age (years) Taher A, et al. Br J Haematol. 2010;150:

19 Avaliação da Sobrecarga de Ferro Ferritina Sérica SQUID Concentração de ferro hepático por biopsia Concentração de ferro hepático por imagem de ressonância magnética Abbreviations: MRI, magnetic resonance imaging; SQUID, superconducting quantum interference device.

20 Nível de Ferritina Sérica (ng/ml) Ferritina Subestima Sobrecarga de Ferro na β-ti Avaliada pela RNM TI Linear (TI) TM Linear (TM) Observada correlação positiva significativa com níveis de ferritina sérica (R = 0.64; P <.001) Valores de LIC pela RNM foram similares àqueles de pacientes com TM, mas os níveis de ferritina sérica foram significativamente menores Taher A, et al. Haematologica. 2008;93: Musallam KM, Taher AT. N Engl J Med. 2011;364:1476. LIC (mg Fe/g peso seco)

21 Avaliação do conteúdo de ferro hepático (LIC) por Ressonância Magnética Vantagens Acessa o conteúdo de ferro do fígado inteiro Disponibilidade crescente Medição do ferro do fígado e coração podem ser aferidos em paralelo Relação validada com o LIC Permite seguimento longitudinal Desvantagens Medição indireta do LIC Requer especialista em RM com metodologia de imagem e laudos específicos Crianças menores de 7 anos de idade geralmente requerem anestesia geral Taher A, et al. Semin Hematol. 2007;44(2 Suppl 3):S2-S6. 2. TIF. Guidelines for the clinical management of thalassaemia. 2nd ed. Nicosia, Cyprus; Brittenham GM, et al. Blood. 2003;101:15-19.

22 Indicações de Esplenectomia Demanda transfusional aumentada Comentário: Se o paciente puder manter conteúdo de ferro hepático normal (LIC) com terapia quelante a esplenectomia pode não ser necessária Hipersplenismo Comentário: Leucopenia ou trombocitopenia podem causar inecções bacterianas recorrentes ou sangramentos Esplenomegalia Comentário: Acompanhada por dor no quadrante superior ou empachamento Possível rutura esplênica Taher AT, et al. Br J Haematol 2011;152:512 23

23 Necessidade Transfusional Homozigotos IVS-I-6 (T C) n = Nunca Transfundido Até 10 Transfusões 10 Apenas 1 Transfusão Transfundidos Esporadicamente

24 Indicações para transfusão Hb <5.0 g/dl Queda dos níveis de Hb junto a aumento do baço >3 cm/ano (Em períodos de máximo desenvolvimento e crescimento) Pouco crescimento ou desenvolvimento Estatura e velocidade de crescimento anormais para a idade Pouco desempenho escolar Falha no desenvolvimento sexual secundário e na idade óssea Tolerância diminuída aos exercícios Geralmente associada a Hb < 7.0 g/dl e à hipóxia crônica Graves mudanças ósseas ou deformidades Gravidez Infecção Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:512 2

25 Indicações para transfusão Outras complicações específicas Insuficiência cardíaca Hipertensão pulmonar Tromboembolismo Úlceras de perna Priapismo Fratura patológica Compressão de medula espinhal Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:512 2

26 Complicações Clínicas no Adulto Complicações mais comuns Osteoporose Hematopoese extramedular Hipogonadismo e colelitíase Seguidas por: trombose, hipertensão pulmonar, função hepática anormal e úlceras de perna. Hipotiroidismo, insuficência cardíaca, e diabete mélito, menos encontrados Ali T. Taher et al Blood 2010

27 Frequency (%) ,3 6,7 40,0 * 16,7 16,7 6,7 Complicações x Idade Complicações em 120 pacientes com β-ti virgens de tratamento 26,7 26,7 * * 20,0 13,3 3,3 3,3 3,3 < 10 years years years >32 years 10 anos >32 anos 10 anos anos >32 an ano ano an os s 33,3 s os 6,7 10,0 20,0 * 0 3,3 6,7 10,0 13,3 20,0 10,0 3,3 6,7 10,0 13,3 13,3 3, ,3 10,0 16,7 * 6,7 30,0 * 23,3 23,3 16,7 16,7 0 20,0 * Tendência Estatisticamente Significante Taher A, et al. Br J Haematol. 2010;150:

28 Hipercoagulabilidade Aumentado risco de trombose resultando em significativa morbidade e mortalidade Mecanismos envolvidos: ativação de plaquetas, alteração de membrana dos eritrócitos, expressão de moléculas de adesão endotelial e desregulação da hemostasia (geração de trombina) Transfusões regulares diminuem o risco de trombose, enquanto a esplenectomia aumenta o risco significativamente Adultos esplenectomizados com TI têm alto risco de dano cerebral e hipertensão pulmonar

29 Fatores Preditivos de Trombose Estudo OPTIMAL CARE Hemoglobin 2011;35(5 6):503 10,

30 Como cuidar Identificar e eliminar possíveis riscos para trombose (trombofilias) ou hemocromatose (hereditária). Protelar esplenectomia ao máximo Acompanhar curvas de crescimento e desenvolvimento Avaliar necessidade transfusional e sobrecarga de ferro Vacinar contra hepatite B além de pneumocos e haemophilus nos esplenectomizados Avaliar e tratar a osteoporose Orientar e cuidar das úlceras de perna Orientar e cuidar da gestação

31 Como cuidar Consultas trimestrais ao hematologista Cardiologista anual (HAS, HP, ECG) Neurologista anual Ácido fólico 5 mg VO 3 x semana Monitorar e ajustar níveis de B12 AAS 100 mg/dia para os esplenectomizados HU mg/kg/dia para os que tolerarem e aceitarem Transfusões regulares quando Hb<6.0 persistentemente

32 Sobrecarga de Ferro Monitorar com quantificação do LIC por ressonância magnética (R2* ou T2*) Quelação semelhante à Talassemia Maior quando regularmente transfundido Quelação com deferasirox 20 mg/kd/dia após avaliação pelo LIC (>5 ou 7 mg/g ps) Ferritina sérica não confiável Profilaxia de infecções com controles de vacinações (meningocos?)

33 Referências Bibliográficas Cappellini MD, et al. Thalassaemia Intermedia. In: ESH Handbook on Disorders of Erythropoiesis, Erythrocytes and Iron Metabolism. Beaumont C, et al, eds. ESH Taher A, et al. Blood Cell Mol Dis. 2006;37:12-20 Taher A, et al. Haematologica. 2008;93: Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147: Taher A, et al. Br J Haematol. 2011;152: Musallam KM, Taher AT. N Engl J Med.2011;364:1476 Optimal Care Study: Hemoglobin 2011;35(5 6):503 10,