LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: DIAGNÓSTICO PRECOCE: BOM PROGNÓSTICO

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1 ATUALIZA CURSOS PÓS-GRADUAÇÃO LATU SENSU EM ANÁLISES CLÍNICAS LUIZ ARTUR KRAUSE DE SOUSA WALTERMAR CORREIA DOS SANTOS SILVA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: DIAGNÓSTICO PRECOCE: BOM PROGNÓSTICO Salvador/BA. 2012

2 LUIZ ARTUR KRAUSE DE SOUSA WALTERMAR CORREIA DOS SANTOS SILVA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: DIAGNÓSTICO PRECOCE: BOM PROGNÓSTICO Artigo científico apresentado a ATUALIZA CURSOS, como requisito para a conclusão do curso de Pós-Graduação em Análises Clínicas. Orientador: Professor Edimar Caetité Salvador/BA. 2012

3 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA: DIAGNÓSTICO PRECOCE: BOM PROGNÓSTICO Resumo Este presente artigo trata de um estudo teórico por meio de pesquisa bibliográfica sobre a importância do diagnóstico precoce da Leucemia Mielóide Crônica (LMC) para o seu prognóstico. A LMC é uma síndrome mieloproliferativa crônica e atualmente denominada, segundo a OMS, como uma das neoplasias mieloproliferativas que gera um altíssimo grau de morbidade e mortalidade quando não diagnosticada precocemente. A LMC é caracterizada por leucocitose e desvio à esquerda, ocorrendo o aumento do baço e a presença do cromossomo Philadelphia (Ph) que é resultante da translocação t(9;22) (q34;q11) entre os cromossomos 9 e 22, gerando a proteína híbrida BCR-ABL com o aumento da atividade da tirosina quinase. Essa proteína, presente em todos os pacientes com LMC, promove a liberação de inibidores da apoptose e de efetores da proliferação celular. A LMC é uma patologia que acomete principalmente pessoas do sexo masculino numa proporção de 1,4/1 e de idade mais avançada, acima de 40 anos. Este presente artigo busca mostrar que, apesar de ser mais difícil de curar em relação às leucemias mieloides agudas, o diagnóstico na fase inicial da doença assim como a escolha do tratamento que mais adequa ao paciente poderão dar ao mesmo excelente prognóstico. Exames laboratoriais tais como hemograma completo e dosagem de ácido úrico podem auxiliar no seu diagnóstico e, uma vez detectada a doença, um tratamento medicamentoso associado, ou não, a transplante de células - tronco hematopoieticas, podem ser adotados pela equipe médica. Palavras-chave: leucemia mieloide crônica, LMC, síndrome mieloproliferatica, cromossomo Philadelphia (Ph).

4 INTRODUÇÃO Este é um estudo teórico onde, através de pesquisas bibliográficas, serão abordadas características gerais da leucemia mieloide crônica, formas de diagnóstico e tratamento assim como evidenciar a importância da precocidade do diagnóstico desta doença na sobrevida do paciente, uma vez que, neste caso, existe uma boa relação entre precocidade do diagnóstico e bom prognóstico. A LMC teve uma incidência estimada, a nível mundial, de 2 casos para cada 100 mil habitantes no ano de Trata-se de uma doença que acomete ambos os sexos (homens 1,4 / mulheres 1,0) e todas as idades (principalmente entre 40 e 60 anos) (OMS, 2000 apud HOFFBRAND; PETTIT; MOSS, 2004) e, por apresentar alto grau de morbidade, mortalidade e difícil cura uma vez diagnosticada tardiamente, vem se tornando cada vez mais alvo de gestores de saúde pública no quesito diagnóstico e tratamento. A leucemia mieloide crônica é uma doença mieloproliferativa crônica clonal que evolui de forma lenta e progressiva dividindo-se em três fases: a fase crônica, a fase acelerada e a crise blástica ou fase aguda. A LMC se caracteriza por leucocitose e desvio à esquerda, ocorrendo o aumento do baço e a presença do cromossomo Filadélfia (Ph) que é resultante da translocação t(9;22) (q34;q11) entre os cromossomos 9 e 22, gerando a proteína híbrida BCR-ABL com o aumento da atividade da tirosina quinase. Esta proteína, presente em todos os pacientes com LMC, promove a liberação de inibidores da apoptose e de efetores da proliferação celular. Esses efeitos são os responsáveis pela oncogênese inicial da LMC. Tal descoberta viabilizou o surgimento de terapias contra esse defeito. CONSIDERAÇÕES GERAIS A Leucemia Meloide Crõnica foi a primeira doença maligna claramente relacionada a uma anormalidade genética, uma translocação cromossômica conhecida como cromossomo Filadélfia. Esta anormalidade cromossômica é chamada assim porque foi descoberta em 1960 por dois cientistas, da Filadélfia e Pensilvânia, chamados Peter Nowell e David Hungerford (FUNKE et al, 2010). Nesta translocação, partes de dois cromossomos (9 e 22)

5 trocam de lugar. Como resultado, parte do gene BCR ("breakpoint cluster region") do cromossomo 22 se funde com o gene ABL do cromossomo 9. Esta fusão anormal dos genes gera uma proteína de 210 kda capaz de adicionar grupos fosfatos a resíduos de tirosina (atividade tirosina quinase), o que causará a fisiopatologia da LMC (HOFFBRAND; PETTIT; MOSS, 2004). A proteína BCR-ABL é continuamente ativa e não requer ativação por outra proteína celular. Essa proteína ativa sucessivamente uma cascata de proteínas que controla o ciclo celular, acelerando a sua divisão. Além disto, a proteína BCR-ABL inibe a reparação do DNA, causando instabilidade genômica e fazendo com que a célula fique mais suscetível a desenvolver anormalidades genéticas futuras (VERRASTRO, 2006). A Leucemia Mieloide Crônica é dividida em três fases baseando-se nas características clínicas e laboratoriais. Na ausência de intervenção, a LMC começa tipicamente na fase crônica, e com o passar dos anos progride para uma fase acelerada e finalmente para uma crise blástica. Crise blástica é a fase terminal da LMC e clinicamente se comporta como uma leucemia aguda. A maioria dos pacientes com LMC está na fase crônica na época do diagnóstico. Durante esta fase, pacientes são geralmente assintomáticos ou apresentam sintomas tais como fadiga, febre, anemia e infecções e sinais com esplenomegalia e hetamegalia menos frequente (CHAUFFAILLE, 2010). A OMS adota como critério para o diagnóstico da transição para a fase acelerada da LMC um dos seguintes achados clínicos e/ou laboratoriais: 10 a 19% de mieloblasto no sangue periférico ou na medula óssea; porcentagem maior do que 20% de basófilos no sangue periférico ou na medula óssea; contagem de plaquetas superior a , não respondendo à terapia; leucocitose e esplenomegalia (VERRASTRO, 2006). A crise blástica é a fase final da LMC e assemelha-se a leucemia mieloide aguda, com rápida progressão e sobrevida curta. A crise blástica será diagnostica se alguns dos seguintes achados estiverem presentes: percentagem maior do que 20% de mieloblastos no sangue periférico ou na medula óssea, desenvolvimento de cloroma ou sarcoma granulocítico (grupo de células leucêmicas fora da medula óssea) (VERRASTRO, 2006).

6 DIAGNÓSTICO Pode-se suspeitar que, um paciente está acometido por LMC através de um hemograma completo, quando este exame mostra um aumento de granulócitos de todos os tipos inclusive com células mieloides maduras. As células eosinofílicas e basofílicas estão aumentadas, o que ajuda a diferenciar este quadro da reação leucemóide. Associado ao hemograma, a biópsia de medula óssea é usada para avaliação morfológica das células mieloides. Atualmente, o diagnóstico da LMC é também realizada com da detecção do cromossomo Filadélfia através de técnicas como a hibridização in situ por fluorescência (FISH) e/ou pela reação em cadeia de polimerase (PCR). Cerca de 95% dos pacientes acometidos com LMC são cromossomo Filadélfia positivos (Ph+) e 5% são cromossomo Filadélfia negativos (Ph-) pacientes com LMC cujo cromossomo Filadélfia não pode ser detectado (BORTOLHEIRO; CHIATTONE, 2008). No hemograma completo, os glóbulos brancos variam em número entre a por mm 3, apesar de ser possível encontrar valores bem maiores. Do ponto de vista quantitativo, estes glóbulos brancos são representados principalmente por neutrófilos (50-70%). Os eosinófilos e basófilos são igualmente numerosos. As demais células da população branca são representadas por precursores imediatos dos granulócitos como os metamielócitos, mielócitos e promielócitos, sobretudo dos neutrófilos. Os mieloblastos - precursores dos promielócitos - são pouco numerosos, variando de 1 a 5%. O aumento de sua contagem pode significar uma agudização da leucemia, o que piora o prognóstico do paciente (CHAUFFAILLE, 2010). Outro exame que poide ser realizado para auxiliar no diagnóstico da LMC é a dosagem de ácido úrico. Sua concentração no sangue e consequentemente sua excreção na urina estarão aumentadas em virtude do aumento do metabolismo dos ácidos nucleicos nas células em proliferação. TRATAMENTO As células da maioria dos pacientes com leucemia mieloide crônica são cromosomos Phpositivo e, quase todos os pacientes com sta síndrome são diagnosticados durante a fase crônica a doença (AQUINO; GONÇALVES; SILVA, 2009). O objetivo do tratamento da

7 leucemia mieloide crônica cromosomo Ph-positivo é a eliminação das células que contêm cromossomo Philadelphia e uma remissão completa. O tratamento da Leucemia Mieloide Crônica pode ser tanto medicamentoso quanto por meio de transplante de células-tronco hematopoiéticas. Tratamento medicamentoso A fase crônica da doença geralmente pode ser controlada com a utilização de certas medicações, o que não ocorre com as demais fases. O interfron-alfa foi a primeira medicação utilizada no tratamento da leucemia mieloide crônica. Em 2000, o FDA (Food and Drugs Administrtion) aprovou o mesilato de imatinibe (Glivec) para utilização em pacientes portadores de LMC. Essa droga tem se mostrado bastante efetiva nesses casos e hoje é a de primeira escolha no tratamento. Os primeiros relatos da literatura sobre o uso do imatinibe enfocaram a discussão da superioridade da resposta citogenética e hematológica em relação ao tratamento anterior com interferon-alfa e citarabina associados, apresentando também, uma menor toxicidade (CHAUFFAILLE, 2010) Em alguns protocolos, na fase crônica, a dose inicial é de 400 mg VO/dia; nas fases avançadas, a dose inicial prevista é maior, 600 mg VO/dia. Essas doses podem ser modificadas o longo do tratamento de acordo com a necessidade de cada paciente. Pode ocorrer mielotoxicidade com a dose mínima do medicamento 300 mg/dia. Nesta condição, a medicação é suspensa com avaliação posterior, objetivando a reintrodução do medicamento logo que possível. Alguns pacientes relatam efeitos adversos com o msilato de imatinibe tais como: edema, adinamia, dor óssea e/ou articular, cefaléia, câimbra, diarréia, insônia, prurido, equimoses, náuseas, dor epigástrica, eritema, lacrimejamento, ressecamento da pele e lábios, rush e sudorese (AQUINO; GONÇALVES; SILVA, 2009). Estudos indicam que pacientes em tratamento com o mesilato de imatinibe apresentam 80% de possibilidade de alcançar remissão completa, sendo seu uso indicado por pelo menos 5 anos. Essa percentagem de remissão tende a diminuir à medida que o diagnóstico da LMC é feito tardiamente. Um estudo realizado por professores do Hospital Universitário Walter

8 Cantídio, da Universidade Federal do Ceará, objetivou analisar a eficácia do tratamento da LMC com o mesilato de imatinibe. Esse estudo corrobora com a ideia de que, quanto mais precoce for o diagnóstico, melhor será o prognóstico do paciente (AQUINO; GONÇALVES; SILVA, 2009). A Tabela 1 ilustra os resultado do referido estudo. Tabela 1: Resposta hematológica e citogenética completa dos pacientes com LMC em uso de mesilato de imatinibe. Fase Fase Crise Total Crônica Acelerada Blástica (n=26) (n=9) (n=6) (n=11) Resposta 5/9 1/6 1/11 7/26 hematológica completa (78%) (17%) (9%) (27%) Resposta citogenética 4/ /26 Completa (44%) (15%) Fonte: AQUINO; GONÇALVES; SILVA, Observa-se neste estudo que a maioria dos pacientes que iniciaram o tratamento ainda na fase crônica, obtiveram uma resposta hematológica completa (78%) e quase a metade conseguiu uma resposta citogenética completa. A minoria dos pacientes que iniciaram o tratamento nas fases acelerada e blástica tiveram resposta hematológica desejável e nenhum desses obteve resposta citogenética completa, o que ressalta a importância da precocidade do tratamento da LMC. Em relação ao tratamento da LMC, existem critérios de resposta importantes que devem ser definidos. A resposta hematológica completa ocorre quando o paciente apresenta após o tratamento: contagem de plaquetas < /mm³, contagem de leucócitos < /mm³, ausência de granulócitos imaturos, basófilos < 5% e baço não palpável. A resposta citogenética é completa quando o paciente não possui células Ph positivas; parcial quando

9 o paciente possui de 1% a 35% de células Ph- positivas; menor quando há presença de 36% a 65%, mínima quando há presença de 66% a 95% e, ausente quando há presença de >95% de células Ph-positivas (AQUINO; GONÇALVES; SILVA, 2009). Para definir a eficácia de um protocolo é importante relacionar o tempo com a resposta do tratamento para LMC. Um tratamento é considerado falho quando: após três meses, não há resposta hematológica; após seis meses obtém-se menos do que a resposta hematológica completa; após doze meses há a presença de mais de 35% de células Ph- positivas, após dezoito meses, obtém-se menos do que a resposta citogenética completa (AQUINO; GONÇALVES; SILVA, 2009). Transplante de células-tronco hematopoiéticas. O transplante de células-tronco hematopoéticas está indicado nos pacientes que não respondem ao mesilato de imatinibe e possuam um doador HLA compatível. Essa terapia costumava ser conhecida como transplante de medula óssea. Hoje já é possível a coleta de células-tronco hematopoiéticas do sangue ou da medula (BORTOLHEIRO; CHIATTONE, 2008). Essa abordagem requer um doador HLA compatível parente ou não-parente e é mais sucedida em pacientes mais jovens. A disponibilidade de um doador parente HLA compatível, geralmente está em um irmão ou uma irmã com mesmo pai e mãe sendo a chance de compatibilidade de 25% (BORTOLHEIRO; CHIATTONE, 2008). O doador não-parente pode ser verificado através de busca no banco de dados do REDOME (Registro Nacional de Doadores de Medula), que inclui também uma busca internacional. As decisões a serem tomadas quanto à indicação do transplante e o momento em que ele deve ser realizado são complexas. A razão para isso é que os tratamentos hoje disponíveis são mais bem sucedidos, resultando em remissão citogenética e até molecular. A idade do paciente, a compatibilidade genética do futuro doador e o grau de resposta à terapia medicamentosa nos primeiros meses do tratamento devem ser analisados cuidadosamente pela equipe que trata o paciente antes de decidir pelo transplante (BORTOLHEIRO; CHIATTONE, 2008).

10 CONCLUSÃO A importância da precocidade do diagnóstico e do tratamento da LMC está evidente na literatura médica e em vários estudos observacionais realizados em Hospitais e centros de saúde nacionais e internacionais. Pacientes diagnosticados precocemente possuem maiores chances de sucesso na terapia medicamentosa e o uso de transplante de medula óssea, tornar-se menos provável. Para os que possuem resistência ou intolerância ao interferonalfa, o mesilato de imatinibe é o medicamento de escolha e, as respostas hematológicas e citogenéticas completas são alcançadas pela maioria dos pacientes na fase crônica da doença. Desta forma, pode-se afirmar que a duração da fase crônica é variável e depende tanto do diagnóstico prematuro quanto da terapia usada, pois, na ausência de um tratamento curativo, a doença pode evoluir para a fase de aceleração e em seguida para a fase blástica ou, até, evoluir da fase crônica direto para a fase blástica o que diminui consideravelmente a sobrevida do paciente. O mesilato de imatinibe ainda não é a solução definitiva para o tratamento da LMC em virtude dos mecanismos de resistência desenvolvidos pelo clone maligno, mas iniciou uma nova era de novos fármacos indicados para atingir alvos moleculares definidos, estabelecendo assim um novo paradigma para o desenvolvimento futuro de outros compostos farmacêuticos. A partir do imatinibe, fármacos inibidores de BCR-ABL tirosinaquinase, como o dasatinibe e o nilotinibe, foram aprovados pelo FDA para o tratamento da LMC resistentes ao imatinibe, além de estarem novos fármacos em pesquisa.

11 CHRONIC MYELOID LEUKEMIA: EARLY DIAGNOSIS: GOOD PROGNOSIS Abstract This present paper deals with a theoretical study by means of literature on the importance of early diagnosis of chronic myeloid leukemia (CML) for the prognosis. The CML is a chronic myeloproliferative syndrome and currently called, according to WHO, as one of the myeloproliferative neoplasms that generates a high degree of morbidity and mortality if not diagnosed early. The CML is characterized by leukocytosis and left shift, resulting in the enlargement of the spleen and the presence of the Philadelphia chromosome (Ph) that results from the translocation t (9; 22) (q34, q11) between chromosomes 9 and 22, generating the protein BCR-ABL hybrid with increased tyrosine kinase activity. This protein is present in all patients with CML and promotes the release of inhibiting apoptosis and effectors of cell proliferation. The CML is a disease that primarily affects males in a ratio of 1.4 / 1 and older, over 40 years. This present article seeks to show that, despite being more difficult to cure in relation to acute myeloid leukemia, the diagnosis of early stage disease as well as choosing the most appropriate treatment to the patient may give an excellent prognosis. Laboratory tests such as complete blood count and measurement of uric acid may help in diagnosis and, once detected the disease, a drug treatment associated or not to transplant cells - hematopoietic stem can be adopted by the medical team. Keywords: chronic myeloid leukemia, CML, myeloproliferative disorder, Philadelphia chromosome (Ph).

12 REFERÊNCIAS AQUINO, S. S.; GONÇALVES, R. P.; SILVA, L. B. Acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes com leucemia mielóide crônica em uso de mesilato de imatinibe na Universidade Federal do Ceará. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. Rio de Janeiro, v.31(3) p , BORTOLHEIRO, T. C.; CHIATTONE, C. S. Leucemia Mielóide Crônica: história natural e classificação. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. Rio de Janeiro, v.30 (supl. 1) p. 3-7, CHAUFFAILLE, M. L. L. F. Neoplasias mieloproliferativas: revisão dos critérios diagnósticos e dos aspectos clínicos. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. Rio de Janeiro, v.32(4) p , FUNKE, V. M. et al. Leucemia mielóide crônica e outras doenças mieloproliferativas crônicas. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. Rio de Janeiro, v.32(supl. 1) p , HOFFBRAND, A. V.; PETTIT, J. E.;MOSS P. A. H. Fundamentos em Hematologia. 4. ed. São Paulo: Artmed, VERRASTRO, T. Hematologia e Hemoterapia: Fundamentos de Morfologia, Fisiologia, Patologia e Clínica. 1. ed. Belo Horizonte: Atheneu, 2006.