Patricia Weinschenker Hematologista HIAE Responsável pelo Ambulatório Leucemias FM ABC

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Linda Barateiro Veiga
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1 Leucemia Mielóide Crônica Patricia Weinschenker Hematologista HIAE Responsável pelo Ambulatório Leucemias FM ABC

2 Leucemia MielóideCrônica Proliferação clonal da célula tronco hematopoiética proliferação apoptose Caraterística: cromossomo Philadélfia (citogenética) BCR-ABL Etiologia: < 5% radiação; 95% desconhecida Incidência: 1,5 casos / hab 2010: 4810 casos novos EUA ; 440 mortes 11% das leucemias Idade média : 65 anos

BCR-ABL Etiologia: < 5% radiação; 95% desconhecida Incidência: 1,5 casos /100.

4 1845 Virchow Nowel/ Hungerford Cromossomo Philadelphia Janet Rowley: t(9;22) 1986 : BCR-ABL 1996 Droga alvo IRIS 2003 Imatinib1 a linha 2006 Nilotinib/Dasatinib 2ª linha 2011 Enest nd:nilotinib Dasision: Dasatinib 1ª linha 2012 Ponatinib Novas drogas

Imatinib1 a linha 2006 Nilotinib/Dasatinib 2ª linha 2011 Enest

6 FASES DA LMC Crônica Acelerada Blástica Passado 3-5 anos meses 3-9 meses Presente 25+ anos 4-5 anos 6-12 meses Assintomaticos Blastos 10-19% Blastos 20% (mielóide, linfóide,indiferenciado) Basófilos 20% Plaquetas < 100 > 1000 Doença Extramedular Evolução Clonal Diagnóstico 80-85% 10% 5%

Blastos 20% (mielóide, linfóide,indiferenciado) Basófilos 20% Plaquetas <

7 AVALIAÇÃO RESPOSTA Resposta Hematológica Número de Células Resposta Citogenética Resposta Molecular Limite de detecção

8 DEFINIÇÃO RESPOSTA Resposta Hematológica Completa Leucócitos <10x109/L Plaquetas < Sem doença extramedular Mielo/ Metam < 5% Resposta Citogenética Completa 0% Ph1 (cariótipo 20 metáfases) Parcial 1-35% Menor 36-95% Ph1 Resposta Molecular Maior (PCR) 3 logredução (base padrão estabelecida lab) <0.1% (EI) Resposta Molecular Completa PCR negativo, sensibilidade 4 log

(cariótipo 20 metáfases) Parcial 1-35% Menor 36-95% Ph1 Resposta Molecular Maior (PCR) 3

9 Monitorizaçãosegundo critérios LeukemiaNet 2009 Hematológica Cada 2 semanas até RHC, após cada 3 meses Citogenética Ao diagnóstico, 3m, 6m e cada 6 m até RCyC, após 1x /ano se não possível monitorização molecular Falência ou mielossupressão inexplicável Molecular Cada 3 m até RMM confirmada, após cada 6 m Mutação Falência, resposta sub-ótima ou mudança ITK de 2ª geração Baccarani et al. JCO 2009;27:

molecular Falência ou mielossupressão inexplicável Molecular Cada 3 m até RMM confirmada, após cada 6

10 SCORES PROGNÓSTICOS Sokal Hasford Eutos Parâmetros Idade Idade Baço Baço Baço Blastos Blastos Plaquetas Plaquetas Eosinófilos Basófilos Basófilos Tratamento Quimioterapia IFN Imatinib End point SV SV RCy

Plaquetas Plaquetas Eosinófilos Basófilos Basófilos

11 TRATAMENTO 1ª LINHA LMC FC

13 IRIS 8 anos: ImatinibLMC FC 304 (55%) continuam imatinib 8 anos: -RCyC: 83% -82 (18%) perda RCyC, 15 (3%) progressão FA/CB -SLE: 81% -SLT : 92%. Se MMR 12m : 100% -SV: 85%, 93% relacionada LMC -Taxa transformação anual: 1,5%, 2.8%, 1.8%, 0.9%, 0.5%, 0%,0%, 0.4%

16 O que significa... Resposta Significado RCyC RMM RMC Aumento sobrevida Modesto aumento na SLE, possível aumento duração RCyC Estudosclínicos apenas consideração para descontinuação tratamento

26 Recomendações tratamento LMC FC-ELN Todos Primeira Linha Imatinib 400mg Segunda Linha Intolerante Dasatinib ou nilotinib Sub-ótima Imatinibmesma dose, ou dose,ou Dasatinib ou Nilotinib Falência Dasatinib ou nilotinib; TCTH se FA ou CB T315I Terceira Linha (ITK2ª) Sub-ótima Manter tratamento, TCTH ( alertas e EBTM <2 ) Falência ITK 2a TCTH Baccarani et al. JCO 2009;27:

27 CRITÉRIOS DE RESPOSTA: LEUKEMIA NET 2009 Tempo Resposta Ótima Resposta Sub- Ótima Falência Alertas Diagnóstico Alto risco EC Ph+ 3 meses RHC RCy menor Sem RCy Sem RHC 6 meses RCyP < RCyP Sem RCy 12 meses RCyC < RCyC <RCyP < RMM 18 meses RMM < RMM <RCyC Qualquer momento Estável Melhora RMM Perda RMM Mutação (Sensível IM) Perda RHC Perda RCyC Mutação(Inse nsível IM) BCR-ABL EC Ph- Bacarani etal. JCO 2009; 27 (35):

28 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA Alteração Transporte Amplificação BCR-ABL Não Aderência Resistência Outros mecanismos? Ativação Src Kinase Mutação ABL

29 Resposta ao aumento da dose Imatinibapós falência Imatinib 84 pacientes: dose mg (n=72) ou 300mg 600mg (n=12) Resposta Citogenética Total Falência Falência Citogética Hematol p N=84 N=63 N=21 Parcial 10(14%) 8(16%) 2(10%) <0.77 Completa 34(40%) 33(52%) 1(5%) < Mediana Rcy 9 meses Jabour et al. Blood 2009: 113:

31 Fase II Dasatinib LMC após falência Imatinib Resposta FC FA CBM CBL LLA n= 387 n= 174 n=109 n=48 n=46 RHC RCyC RCyP Guilhotetal. Blood; 110: abst# 470; Stone etal. Blood2007; 110: abs#734

33 Fase II Nilotinibapós falência Imatinib Resposta FC FA CBM CBL LLA n= 321 n= 129 n=105 n=31 n=39 RHC RCyM RCyC Le Coutre et al. Blood 2007; 110: abs#471; Kantarjian et al. Blood 2007; 110; ABS#735

34 RESPOSTA ITK 2ª geração após falha IM Tempo Resposta Ótima Resposta Sub- Ótima Falência Alertas Diagnóstico Resistência hematológica IM Mutação EC Ph+ 3 meses RCyP RCy menor Sem RCy Novas mutações 6 meses RCyC RCyP <RCymínima Novas mutações 12 meses RMM < RMM <RCyP Novas mutações RCy mínima RCy menor < RMM Bacarani etal. JCO 2009; 27 (35):

35 AS VEZES MUTAÇÃO IMPORTA... NILOTINIB DASATINIB YD53H E255K/V T315I F359V V299L T315I F317L

36 Manuseio Efeitos Adversos AE IMATINIB NILOTINIB DASATINIB MANUSEIO Retenção hídrica Diuréticos Náusea, diarréia IM estomago refeições, Nilo vazio Vômito Derrame pleural ++ Diuréticos, ajuste, glicocorticóide interrupção Mialgia Agua tonica, quinino Mg + Prolongamento QTc K+, Mg +,ECG ALT/AST/BT Ajuste, interrupção G3/G4 Lipase/amilase Ajuste, interrupção G3/G4 Prurido/Rash Esteróide

38 Recomendações ELN TCTH Pesquisa doador familiar HLA compatível a) Ao diagnóstico: FA, CB, criança, adolescentes < 20 anos, alertas b) Falência IM : todos pacientes Pesquisa doador não aparentado: a) Ao diagnóstico: FA, CB b) Falência IM : progressão FA, CB, mutação T315I, resistência hematológica IM c) Durante terapia de 2ª geração: falha, resposta sub-ótima e scoreebmt < 2 Realizar TMO: a)ao diagnóstico: FA, CB (terapia com ITK recomendado pré) b) Durante terapia de 2ª geração: progressão FA,CB, mutação T315I c) Falência ITK 2ª geração: todos pacientes

39 LMC 2012 Standart 1ª linha : Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Resposta Sub-ótima: dose imatinib (400mg 800mg) Novo ITK Falência: dasatinib, nilotinib, bosutinib TCTH T315I: ponatinib, ometaxima, TCTH

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