Leucemia Mielomonocítica Juvenil (1996) Epidemiologia

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1 Leucemia Mielomonocítica Juvenil (1996) DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO Maria Lucia de Martino Lee Desordem do grupo pediátrico previamente denominada leucemia mielóide crônica juvenil (LMCJ) ou LMMC (equivalente a classificação FAB) ou síndrome da monossomia do 7. É uma patologia hematopoiética clonal com características mieloproliferativas e displásicas. SMD SMD/SMP SMP Epidemiologia AR ARSA CR AREB Inclassificável LMMJ LMMC LMC ATIP LMC Ph+ TE PV MI LEoC Mastocitose Inclassificável Representa 2 3 % das leucemias infantis (1,2 casos/milhão ccas/ano) Faixa etária: 95% dos casos entre 0 6 anos (média 1a8m). *8% casos em maiores de 6 anos. Sexo: predomínio masculino (2:1) 25 30% dos casos ocorrem em crianças com diagnóstico clínico de neurofibromatose tipo I (NF1). (risco vezes maior que não portadores NF1). Síndrome Noonan (mut PTPN11): associação com LMMJ (remissão espontânea) Advances in Hematology 2012;12:1-7 1

2 Características clínicas Diagnóstico Características laboratoriais Características clínicas: % pacientes Palidez 64 Febre 54 Sangramento cutâneo 46 Infecções 45 Tosse (seca) 40 Dor abdominal 7 Dor óssea <4 Esplenomegalia 97 Hepatomegalia 97 Linfadenopatia 76 Lesões ou rash cutâneo/sangramento pele 36 Taquipnéia;RX c/infitrado intersticial Blood 1997;89: Características Laboratoriais Achados no sangue periférico: Sangue periférico Tem aspectos característicos, sendo frequentemente mais útil e importante que a MO para o diagnóstico Leucocitose ( 10 x10 9 /L) com precursores mielóides + Monocitose ( 1x10 9 /L) + Plaquetopenia + Anemia 2

3 Hemograma Hb (g/dl): <8 34% > % (<11) Leucócitos (x10 9 /L) <50 (25 35) 70% % >100 8% Hemograma Monócitos (x10 9 /L) (>1 x 10 9 /L) <5 35% % >10 33% Plaquetas (x10 9 /L) <50 47% (~14% <20.000) % >100 23% Avaliação do esfregaço Leucócitos: Neutrofilia, com desvio escalonado até promielócitos Basofilia e/ou eosinofilia (não proeminentes) Sinais de displasia (pseudo-pelger, hipogranulação em NT, núcleo em anel) Avaliação do esfregaço Monócitos: Em geral maduros, promonocitos. Sinais de displasia: vacuolização citoplasmática Núcleo com: aumento na basofilia e na hipersegmentação Forma bizarra Blastos: Avaliação do esfregaço Em geral com mediana inferior a 2% e raramente excedendo a 20%. 3

4 Avaliação do esfregaço Eritrócitos: Normocitose (mais comum) Macrocitose Microcitose Hipocromia Dismorfismo Eritroblastos (freqüentes) Avaliação do esfregaço Plaquetas: Plaquetas gigantes Em geral: diminuídas Mielograma A avaliação isolada da MO não é diagnóstica. Os achados devem ser correlacionados com os demais aspectos clínicos e laboratoriais. Achados morfológicos em MO Celularidade: Hiper/normocelular Setor eritrocítico: Em geral diminuído Precursores eritróides megaloblásticos Displasias (assincronismo maturativo, cariorrexis, pontes intercelulares,...) Setor granulocítico: Hiperplásico Predomínio de formas mielóides imaturas (promielócitos e mielócitos) Assincronismo maturativo Granulócitos maduros com hipogranularidade e hipolobulação (pelgeróides) 4

5 Setor monocítico: Monocitose menos evidente que no SP (em geral 5 10% células medulares) Setor megacariocítico: Megacariócitos reduzidos ou ausentes em cerca 75% casos. Sinais de displasia eventuais: micromegacariócitos, hipolobulação. Blastos: menos de 20% das células medulares (eventualmente entre 20 30%). Ausência de B. Auer. Blastos MO % % >20 10% 5

6 BIOPSIA DE MEDULA ÓSSEA : Pode ser descartada na maioria dos casos Fibrose reticulínica pode ser observada em alguns pacientes. Análise citogenética: Normal 65% Monossomia 7 25%* Outros 10% * Menores leucometrias, maior numero de monócitos no diferencial, hemaceas macrocíticas, HbF normal ou moderadamente elevada. Eletroforese de Hb: Hemoglobina Fetal:elevada para idade maioria dos casos (característico dos casos com cariótipo normal.) Em níveis 10%: prognóstico desfavorável (idade, plaquetas) Critérios diagnósticos recomendados Características clínicas sugestivas Critérios laboratoriais mínimos (todos os 3 devem estar presentes) Outros critérios diagnósticos (no mínimo 2) Hepatoesplenomegalia Linfadenopatia Palidez Rash cutâneo Monócitos em SP>1 x10 9 /L MO com <20% blastos Ausência cromossomo Ph ou rearranjo bcr-abl Hb fetal aumentada para idade Precursores mielóides no SP Leucometria >10 x10 9 /L Anormalidade clonal Crescimento espontâneo in vitro de progenitores GM Atuais critérios diagnósticos de LMMJ - OMS 6

7 TRATAMENTO TRATAMENTO = TMO Sobrevida Global após TMO em Crianças Brasileiras LMA SMD LMMJ Tratamento = TMO O que fazer antes do TMO? Objetivos: Alívio dos sintomas Redução da dependência transfusional e complicações associadas Melhorar as citopenias Melhorar a qualidade de vida Retardo na progressão para LMA Prolongar a sobrevida Panorama geral do tratamento Leucemia Mielomonocítica Juvenil Doador aparentado TMO Doador Não aparentado QT convencional O que fazer Pré TMO? Interferon Isotretinoina QT em baixas doses Inibidor farnesil transferase - Tipifarnib Esplenectomia Hipometilantes? Inúmeras Opções Tratamento de suporte Transfusões, antibióticos, quelantes de ferro Agentes imunomoduladores Lenalidomida, talidomida, ATG, ciclosporina Agentes diferenciadores ácido 13-cis- retinóico, ATRA, arsenico Quimioterapia em baixas doses (ara-c, 6MP, Hy,...) Quimioterapia intensiva (~LMA) Terapia modificadora da transcrição genética Agentes hipometilantes (azacitidina) Inibidores da histona deacetilase Nimer SD.Blood

8 Quimioterapia Objetivo: Reduzir o bulk de doença pré TMO Diferentes fatores podem influenciar A decisão final deve ser baseada em múltiplos paramêtros Requer análise individual Baixos índices de remissão Benefício discutível Leuk Res 2004 Quimioterapia Intensiva Quimioterapia em Baixas doses Estudo atual EWOG MDS: NÃO recomenda para grande maioria dos pacientes. Em pacientes em transformação blástica ou infiltração pulmonar de grande impacto clínico: Fludarabina e HDAra-c (esquema citorredução proposto COG LMMJ study) pode proporcionar melhora temporária. Pui CH Childhood Leukemias /11 pts : novo clone 1 14 m após 6 MP Interferon Aparentemente há uma sensibilidade aumentada da células LMMJ ao INF Estudo fase 2 POG : interrompido por toxicidade. Mas: Isotretinoína Pode inibir in vitro o crescimento espontâneo das células da LMMJ Estudo POG (fase II): 5/22 crianças tratadas com Isotretinoina - tiveram RCC e 4 RP. Bone Marrow Transpl 2000 ; 26:681 8

9 Terapia Alvo Inibidores da Farnesiltransferase (Tipifarnib) Valor da Isotretinoína ainda a ser determinado 5 pcts LMMJ vivos, mediana 27 m -Protocolo COG para pacientes com LMMJ avaliou a eficácia do uso do Tipifarnib como janela terapeutica no estudo ( dose de 200 ou 300 mg/m²/mês a casa 21 dias. -Não foi observado impacto no aumento da sobrevida ou no tempo de duração das respostas. Terapia Epigenética: Agentes Hipometilantes Número de pacientes: 268 Dose : 75 mg/m²/d x 7 dias, a cada 28 dias Advances in Hematology 2012;12:1-7 JCO 2006 Sobrevida SMD de acordo com estado de metilação Do gene p15ink4b Quesnel et al. Blood 1998;91: Metilação aberrante tem sido amplamente estudada em adultos com SMD Poucos estudos em crianças Estudo grupo brasileiro (Daniel Vidal, Luiz Fernando Lopes et al): - Metilação de 13 genes foram estudados - 21 pacientes pediátricos com SMD (AREB ou AREBt) - Gene CALCA estava metilado em 85,7% - Gene CDKN2B estava metilado em 50% Conclusão do estudo: - Metilação aberrante está presente nas crianças com SMD, sugerindo ser similar aos adultos - Tratamento com agentes hipometilantes pode ser benéfico - Outros estudos serão importantes para identificação de outros genes metilados envolvidos na iniciação e progressão da SMD em crianças 9

10 Terapia Epigenética: Agentes Hipometilantes Parecem ter importante papel na citorredução pré - TMO Grupo EWOG-MDS Estudo fase I/II de azacitidina em pacientes pdiátricos portadores de SMD avançadas/lmmj Objetivos Primários: Estabeler a dose recomendada e eficácia preliminares em crianças com SMD avançada ( AREB/AREB-t) e LMMJ em 4 diferentes grupos Dose : mg/m²/d x 7 d a cada 28 dias Número de ciclos mínimos pré TMO : 3 ciclos Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndromes Mielodisplásicas e Mieloproliferativas PROPOSTA: Protocolo com Azacitidina pré TMO para pacientes pediátricos com síndromes mielodisplásicas avançadas (areb, arebt) e leucemia mielomonocítica juvenil Dr Luiz Fernando Lopes Dra Roseane Vasconcelos Gouveia Dra Adriana Seber Dra Maria Lúcia de Martino Lee Dr Daniel Vidal Dra Neysimélia Costa Villela Estudo piloto multi institucional, não randomizado, fase II Objetivos primários: Estabelecer resultados preliminares da eficácia da azacitidina na dose de 75mg/m²/dia, pré TMO (min 3 ciclos) Objetivos secundários: Avaliar segurança e efeitos adversos Determinar prelinarmente respostas hematológicas e citogenéticas Avaliar o padrão de metilação antes de cada ciclo Agradecimento Especial: Dra Roseane Vasconcelos Gouveia Dra Adriana Seber 10

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