NEUTROPENIA CÍCLICA: COMO TRATAR?

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1 NEUTROPENIA CÍCLICA: COMO TRATAR? Sandra Regina Loggetto Congresso Brasileiro de Hematologia e Hemoterapia Hemo 2006 Recife - PE

2 Definição Neutropenia cíclica: doença rara 0,5-1 caso/milhão pessoas Herança autossômica dominante com expressão variável Falência de medula óssea: não produz neutrófilos adequadamente neutropenia que se recupera a cada dias sendo >90% 21 dias Alter, BP Pediatr Clin N Am, 2002, 49: Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003 Dale DC. Semin Hematol 39:89-94, 2002.

3 Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) pacientes América do Norte, Europa, Austrália Neutropenia crônica grave Neutropenia congênita Neutropenia cíclica Neutropenia idiopática Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

4 Características dos pacientes do SCNIR Congênita Cíclica Idiopática Total n=348 n=145 n=238 n=731 % % % % Idade (anos) Média 12,9 23,6 29,9 20,5 intervalo 0,9-61,4 2,4-77 1,4-88,7 0,9-88,7 < 18 anos 76,7 49,7 37,8 58,7 > 18 anos 23,3 50,3 62,2 41,3 Sexo M 52,8 45,5 30,7 44,2 F 47,1 54,5 69,3 55,8 Raça Branca 83 88, Negra 5,5 2,8 0,4 3,3 Asiáticos 3,4 0 0,4 1,8 Hispânicos 4,6 3,4 1,3 3,3 Desconhecidas 3,4 5,5 2,9 3,7

5 Etiologia e patogênese Todos os casos de neutropenia cíclica clássica tem mutação do gene que codifica a enzima neutrófilo elastase (ELA2) Enzima dos grânulos dos neutrófilos Interrupção periódica da produção de neutrófilos na MO, com diminuição da sobrevida dos progenitores mielóides Mecanismo central: apoptose Cromossomo 19.p13.3 Aprikyan AA, J Pediatr Hematol Oncol 24: , 2002 Horwitz M - Curr Opin Hematol 10:49-54, 2003 Dale DC - Semin Hematol 39:89-94, 2002

6 Quadro clínico Apesar de benigna, podem morrer por infecções Depende da gravidade da neutropenia Lesões boca associadas a gengivite crônica Febre recorrente Faringite a cada 21 dias Estomatite (ou ciclo do paciente) Infecções bacterianas Lange RD. - Am J Pediatr Hematol Oncol 3: ,1981

7 Exames laboratoriais HMG neutropenia < 200 monocitose e eosinofilia compensatórias Hb e plaquetas normais pode ADC associada a infecções recorrentes e inflamação HMG 3x/semana por 6-8 semanas Ciclo típico = 21 dias duração neutropenia 3-5 dias Infecções: nos períodos de neutropenia Freedman in Hoffman 2004 Sievers EL - Blood Rev 10:95-100,1996. Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

8 Exames laboratoriais Mielograma Normocelular Durante período de neutropenia: hipoplásica com parada de maturação em mielócitos ausência de neutrófilos precursores jovens sinais de apoptose eosinofilia e monocitose Lange RD - Am J Pediatr Hematol Oncol 3: , 1981 Aprikyan AA - Blood 97: , 2001

9 SCNIR: tratamento entre , ,02 4, ,6 5,37 0,18 12,02 Anos 5,44 0,14 11,46 Tempo uso G-CSF Média Mínima Máxima 5,90 0, ,85 0,01 16,67 2,72 0,17 10,14 mcg/kg/dia 10,16 0, Dose G-CSF Média Mínima Máxima 97, ,8 95,5 Atual G-CSF Outros 58, ,1 4,7 0,4 13,8 53,8 15,5 18,1 5,9 5,9 9, ,3 5,9 2,8 18,6 60,6 12,1 5,5 4,6 6 14,7 Antes 1994 Nada G-CSF Corticóide GM-CSF Imunoglobulina Outros Desconhecido Total (n=731) % Idiopática (n=238) % Cíclica (n= 145) % Congênita (n=348) % Tratamento

10 Tratamento Citocinas: G-CSF Desde 1988 Mais de 90% neutropenias crônicas respondem Aumentam neutrófilos > 1500/mm 3 GM-CSF não se mostrou tão eficaz quanto G- CSF Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003 Zeidler C, Br J Haematol 109: , 2000

11 Tratamento Citocinas: G-CSF Cíclica e idiopática respondem em 1-2 semanas Neutropenia cíclica: o G-CSF não elimina o ciclo, mas reduz a duração e gravidade dos períodos de neutropenia Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003 Zeidler C, Br J Haematol 109: , 2000

12 Tratamento Citocinas: G-CSF Dose: 2-3 mcg/kg/dia SC ajustar para manter neutrófilos > 500 Manter acima 1000, valor em que não tem infecções bacterianas graves. Reduzir dose se neutrófilos > 5000, até achar a dose ideal para ficar com mais de 1000.

13 Tratamento Citocinas: G-CSF SCNIR G-CSF durante o primeiro ano de tratamento neutrófilos 0,56 x 10 9 /L +/- 0,057 para 5,48 x 10 9 /L +/- 0,55 Mantém resposta durável por anos com a mesma dose Eleva a Hb 4% com plaquetopenia (alguns SMD/LMA)

14 Média anual de aumento de GB em 10 anos Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

15 Média anual de aumento de neutrófilos em 10 anos Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

16 Média anual de aumento de Hb em 10 anos Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

17 Média anual de diminuição de plaquetas em 10 anos Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

18 Controles Controle quem usa G-CSF HMG e EF a cada 3 meses Pode mielograma anual para morfologia e citogenética

19 Eventos adversos G-CSF SMD/LMA Esplenomegalia Hepatomegalia Vasculite Glomerulonefrite Dor óssea leve Cefaléia NÃO ALTERA: crescimento, desenvolvimento, gestação

20 Predisposição a leucemia/smd Síndrome de Kostmann (neutropenia congênita grave) uso de G-CSF desenvolvem SMD/LMA maioria tem pontos de mutação adquirida no receptor de G-CSF, mas também 7 e mutação oncogene RAS Dong F, N Engl J Med 333: , 1995 Bernard T, Br J Haematol 101: , 1998 Tidow N, Blood 88: , 1997 Tschan CA, Blood 97: , 2001

21 Predisposição a leucemia/smd Neutropenia congênita grave em uso G-CSF: 13% leucemia 7% SMD Neutropenia congênita grave sem uso G-CSF: só 4 casos Risco x benefício uso G-CSF: antes sobrevida média 3 anos, óbitos por infecção Freedman, MH Blood, 2000,96: Dong, F NEJM, 1995,333: Kalra, R Blood, 1995,86:

22 Predisposição a leucemia/smd SCNIR Em 10 anos: risco cumulativo na neutropenia congênita de desenvolver SMD/LMA com uso de G-CSF = 21% Neutropenia cíclica ou neutropenia idiopática: nenhum caso de SMD/LMA Rosemberg, PS Blood, 2006,107:

23 Esplenomegalia SCNIR Neutropenia congênita Neutropenia cíclica Neutropenia idiopática Neutropenia congênita Neutropenia cíclica Neutropenia idiopática Indicações esplenectomia esplenomegalia 2-3,5 cm Pré-G-CSF 18,2% 12,7% 11,8% Esplenectomia n = 14 8 casos 1 caso 5 casos Esplenomegalia (4-23 cm), PTI, neutropenia, desconhecida Pós-G-CSF 38,2% < NC < NC

24 Hepatomegalia SCNIR Pré G-CSG Pós G-CSF 2 cm Neutropenia congênita Neutropenia cíclica 20,7% 9,9% 34,9% (1o ano) 22,2-28,6% (em 10 anos) 9,4% Neutropenia idiopática 5% 11,7%

25 Osteoporese / osteopenia SCNIR 47,9% casos Maioria neutropenia congênita Sem relação com G-CSF

26 Vasculite SCNIR Neutropenia congênita: 3,3% Neutropenia cíclica: 3,1% Neutropenia idiopática: 5,9%

27 Glomerulonefrite SCNIR 25 casos 50% casos: ITU doenças autoimune (LES, PHS) diabetis pós TMO

28 Crescimento e desenvolvimento SCNIR Baixa estatura encontrada 10-38% dos casos de neutropenia cíclica Mantém com o tratamento com G-CSF Sugere ser secundária a gravidade das infecções

29 Gravidez e fertilidade SCNIR Uso prolongado de G-CSF não afeta a gestação e fertilidade 20 casos de gravidez com G-CSF = complicações semelhantes a sem G-CSF crianças fisicamente normais 105 casos de gravidez sem G-CSF

30 Gravidez e fertilidade SCNIR Neutropenia congênita Neutropenia cíclica Neutropenia idiopática Mães com neutropenia Filhos com neutropenia 4 7 3

31 Tratamento Respondedor parcial: neutrófilos com doses altas infecções ainda presentes Não respondedor: neutrófilos não sobem com dose G-CSF em torno de 120 mcg/kg/dia Não responde a nada - TMO

32 Transplante de medula óssea Defeito na regulação da stem cell Em modelos animais é curada com TMO Lange RD - Am J Pediatr Hematol Oncol 3: ,1981 Defeito genético da neutropenia cíclica pode ser transferido de um doador humano afetado para o recipiente durante TMO Krance RA - Blood 60: , 1982

33 Transplante de medula óssea 29 transplantes SCNIR 18 por malignização - só 3 sucessos 11 por não resposta ou resposta parcial ao G- CSF: 9 curas, HLA relacionado Zeidler C - Blood 95: , 2000

34 Manuseio da Neutropenia Causa da neutropenia Complicações infecciosas Neutropenia grave {<500} e pouca reserva medular estão relacionadas a infecções bacterianas agudas graves

35 Manuseio da Neutropenia Neutropenia sem neutrófilos para a resposta inflamatória não localizam a infecção geralmente são do TGI e pele rapidamente evoluem para sepsis Dale DC - Br J Haematol 98: , 1997 Chanock SJ - Infect Dis Clin North Am 10: , 1996

36 Manuseio da Neutropenia < 500 neutrófilos com monocitopenia e febre AB EV de largo espectro rapidamente Cobertura para microorganismos comuns em situações de neutropenia (S aureus, P aeruginosa, E coli e Klebsiella spp) Se clinicamente bem: ceftriaxone mg/kg/dia ambulatorial, coletas de culturas e retornos diários para reavaliação. Qualquer sugestão de toxicidade, internar.

37 Manuseio da Neutropenia O AB deve ser dados vários dias após o término da febre Febre e neutropenia persistentes: cobertura para fungos Transfusão de granulócitos em sepsis comprovada por gram negativo sem resposta AB após horas, com uso de G-CSF para o doador. Antibiótico profilático não é recomendado. Dale DC - Br J Haematol 98: , 1997 Chanock SJ - Infect Dis Clin North Am 10: , 1996.

38 Lesões de boca Infecção grave em dentes, gengiva e mucosas: G-CSF tratamento dentário regular higiene oral regular para diminuir a gengivite Welte K - Semin Hematol 34: , 1997 Sievers EL - Blood Rev 10:95-100,1996 Hammond WP - N Engl J Méd 320: , 1989

39 Mortalidade SCNIR N Congênita (n=57) Leucemia: 36,8% Infecção: 35% Pós TMO: 12,3% SMD: 7% Cardíacos: 3,5% Falência múltiplos órgãos: 1,7% Hemorragia SNC: 1,7% N cíclica (n=1) Infecção 100% N idiopática (n=13) Infecção: 38,5% Respiratórias: 13,3% Pós TMO: 13,3% Ca colon: 6,7% Cardíaca: 6,7% Desconhecida: 13,3%

40 Conclusões Pela raridade da patologia, O SCNIR vai permitir melhor conhecimento do manuseio destes pacientes com neutropenia cíclica G-CSF tem se mostrado eficaz na neutropenia cíclica, melhorando a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes Mais conhecimentos sobre a fisiopatologia poderá nos levar a novos tratamentos

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