Diagnóstico das anemias aplásticas congênitas

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1 Diagnóstico das anemias aplásticas congênitas Rodrigo T. Calado Professor Associado Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo

2 Medula Óssea Normocelular Medula Óssea Aplástica

3 ANEMIA APLÁSTICA CONGÊNITA ADQUIRIDA Anemia de Fanconi por Blanche Alter Disceratose congênita Distrofia ungueal Shwachman-Diamond AA adquirida Pâncreas gorduroso Hiper- ou hipopigmentação reticular da pele Mancha café-au-lait Leucoplasia Displasia de metáfises

4 PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS ANEMIAS APLÁSTICAS CONGÊNITAS Característica Anemia de Fanconi Disceratose Congênita S. Shwachman-Diamond H:M 1,2:1 4:1 1,5:1 Idade ao diagn. 6,6 anos 15 anos 1 ano % diagn >16anos 9% 46 % 5 % Hematologia Pancitopenia Pancitopenia Neutropenia Teste screening Quebra cromossômica Comprimento telômero Mutação SBDS Insuficiência pancreática Leucemia/SMD Sim Sim Sim Tumor sólido C&P, Gin, SNC C&P Não Idade no câncer 15 anos 28 anos 18 anos Sobrevida média Projetada 23 anos 45 anos 35 anos

5 ANEMIA DE FANCONI Anemia de Fanconi por Blanche Alter Teste de Fragilidade Cromossômica DEB mitomicina C Mancha café-au-lait

6 ANEMIA DE FANCONI Manifestações Clínicas Anemia de Fanconi Principais anormalidades físicas por Blanche Alter Mancha café-au-lait Pele: manchas café-com-leite, hiper e hipopigmentação Crescimento: retardo do crescimento intrauterino, baixa estatura, alterações endócrinas MMSS: hipoplasia tenar, ausência ou hipoplasia do rádio e/ou polegar, polegar flutuante, polegar bífido, digitalização do polegar Esquelético: displasia ou ausência da ulna, micrognatia, espinha bífida, alterações vertebrais, agenesia de clavícula Urinário: rim ectópico, em ferradura, rodado, hipoplástico ou ausente, hidronefrose, refluxo Orelhas: surdez, posicionamento anormal Genital: micropênis, atrofia testicular, hipospádia, útero bicorno, hipoplasia vaginal Cardiopulmonar: ducto arterioso patente, defeito septal ventricular, coarctação da aorta GI: atresia de esôfago atresia dueodenal, atresia anal SNC: microcefalia, hidrocefalia, paralisia de Bell

7 ANEMIA DE FANCONI Genética Pelo menos 15 genes: FANC-A a FANC-P FANC-A e FANC-C mais comuns Relacionados a uma via comum de reparo do DNA Não é necessário para o diagnóstico

8 ANEMIA DE FANCONI Diagnóstico Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica Alterações físicas (manchas café-au-lait, baixa estatura, alterações de dígitos, esqueléticas, dos olhos, renais, hipodonadismo etc. Teste de fragilidade cromossômica (DEB e MMC) Feito juntamente com amostra saudável Aumento de quebras cromossômicas em casos de Fanconi Alta sensibilidade e especificidade Cuidado: mosaicismo: teste em fibroblastos da pele

9 ANEMIA DE FANCONI Diagnóstico

10 SÍNDROME DE SHWACHMAN DIAMOND

11 SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND Mutações bialélicas no gene SBDS em ~90% dos casos Boocock et al Nat Genet 2003

12 Insuficiência Pancreática Exógena Shimamura Semin Hematol 2006

13 258 T>C Mutation and SBDS Expression Reduced expression in heterozygous patients (SBDS +/- ) and no expression in SDS patients (SBDS -/- ) 293T RRL SBDS-84X truncation mutant degraded in intact cells; expression can be forced in artificial in vitro environment 30 kd 9 kd WT 84X WT 84X anti-flag Calado et al Blood 2007

14 Alterações do Fuso Mitótico Austin et al. JCI 2008

15 Alterações do Fuso Mitótico SBDS se liga ao fusos Austin et al. JCI 2008

16 SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND Diagnóstico Sangue Periférico e medula óssea: neutropenia e/ou anemia aplástica Tripsinogênio e isolipase séricas Gordura fecal Alterações ósseas disostose Investigação genética das mutações do gene SBDS

17

18 DISCERATOSE CONGÊNITA

19 DISCERATOSE CONGÊNITA Anemia aplástica associada à tríade cutâneo-mucosa Distrofia ungueal Pele reticular hiper- ou hipopgimentação Courtesy of B. Alter, NCI Leucoplasia

20 DISCERATOSE CONGÊNITA Distrofia ungueal hiperpigmentação DKC ligada ao X DKC1 (codifica discerina, componente do complexo da telomerase) DKC autossômica dominante TERC, componente de RNA da telomerase TINF2 (proteína da shelterina) RTEL1 (helicase de DNA) DCK autossômica recessiva TERT, NOP10, NHP2, WRAP3 leucoplasia Courtesy by B. Alter, NCI

21 ESTRUTURA DOS TELÔMEROS Calado & Young, Blood 2008

22 MEDIDA DO COMPRIMENTO TELOMÉRICO Calado & Young, NEJM 2009

23

24 Distrofia ungueal hiperpigmentação DISCERATOSE CONGÊNITA Manifestações Clínicas Anemia aplástica: >85% Pigmentação anormal da pele 90% Distrofia ungueal 88% Leucoplasia 78% Fibrose pulmonar 20% Baixa estatura 20% Estenose de esôfago 15% Cabelos grisalhos 15% Doença hepática 8% Estenose uretral 5% leucoplasia

25 Alterações Pulmonares da Disceratose Congênita

26 Mutações da Telomerase e Fibrose Pulmonar

27 DISCERATOSE CONGÊNITA Doença Hepática: Cirrose e Hiperplasia Nodular Regenerativa Calado et al., PLoS ONE 2009

28 DISCERATOSE CONGÊNITA Predisposição ao Câncer Incidência cumulativa de câncer Incidência cumulativa de SMD Tipos de câncer observados/esperados (O/E) Câncer O/E 95% C.I. Todos 11 * 4-23 Língua 1154 * KMA 196 * Cervical Espinocelular 43 * * P<0.05 Alter et al., Blood 2009

29 Telomere length (kb) DISCERATOSE CONGÊNITA EM ADULTOS 32 anos, masculino Trombocitopenia crônica por 9 anos Sem história familiar VCM elevado Cabelo grisalho desde os 20 anos Cirrose criptogênica Peripheral Blood Telomere Length Healthy subjects C/T (130 Ala/Val) Age (yr)

30 DISCERATOSE CONGÊNITA Diagnóstico Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica Medida do comprimento telomérico Tríade clínica: distrofia ungueal hipopigmentação cutânea - leucoplasia Investigação genética das mutações do dos genes da telomerase

31 Comprimento telomérico (kilobases) DISCERATOSE CONGÊNITA Diagnóstico Sangue Periférico e medula óssea: anemia aplástica Medida do comprimento telomérico Tríade clínica: distrofia ungueal hipopigmentação cutânea - leucoplasia Investigação genética das mutações do dos genes da telomerase DNA de leucócitos de sangue Idade (anos)

32 FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

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