Tratamento das Anemias Aplásticas Congênitas

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1 Tratamento das Anemias Aplásticas Congênitas Carmem Bonfim Coordenadora do Programa de TCTH Pediátrico Hospital de Clínicas Universidade Federal do Paraná 2013

2 Características Gerais As síndromes de falência medular congênitas são caracterizadas por uma falência medular progressiva e predisposição ao câncer. Muitas também são associadas a uma serie de anomalias congênitas. Importante ressaltar que: Este diagnóstico não é exclusivo do hematologista pediátrico. O diagnóstico correto é essencial para o tratamento adequado, para definir o prognóstico da doença para o paciente e TODA a sua família permitindo que irmão afetados assintomáticos sejam diagnosticados precocemente e excluídos como potenciais doadores.

3 Objetivos Anemia de Fanconi Disceratose Congênita Síndrome de Shwachman-Diamond syndrome Mais raramente: Anemia de Blackfan Diamond Púrpura Amegacariocítica

4 Anemias Aplásticas Congênitas Tratamento Suportivo Andrógenos Transfusões Antibióticos profiláticos Quelação de ferro Tratamento Curativo Transplante de Células-tronco Hematopoéticas

5 Anemias Aplásticas Congênitas Tratamento das complicações relacionadas à doença de base Fanconi : endocrinopatias, alterações ortopédicas, neurológicas, gastrointestinais ou renais, etc Disceratose Congênita: alterações pulmonares, hepáticas,oculares, genito-urinárias, etc SDS : Insuficiência Pancreática, alterações esqueléticas, hepáticas, etc Acompanhamento por toda a vida Prevenção do câncer Fertilidade

6 Anemia de Fanconi Doença rara. Geralmente herdada de maneira autossômica recessiva Heterozigotos: 1/300 Diagnóstico :Exposição a agentes clastogênicos (DEB, Mitomicina) Anomalias Congênitas Defeitos na célulatronco hematopoiética Predisposição ao Cancer

7 Anemia de Fanconi As principais causas de morte estão relacionadas ao desenvolvimento de pancitopenia, evolução para SMD/LA e CEC de (cabeça e pescoço, vulva) O único tratamento com possibilidade de cura das manifestações hematológicas é o TCTH Falência medular : Hb<8g/dl; Plaquetas < /ul e Neutrófilos < 500/ul SMD/Leucemias agudas Kutler et al, Blood 2003

8 Tratamento suportivo : fase de aplasia Para os pacientes sem doadores compatível ou para aqueles que aguardam um doador : observar a evolução da pancitopenia HB< 8g/dl; plaquetas < /ul, neutrófilos < 500/ul Andrógenos : 50% de resposta Sempre começar com a menor dose possível : Oximetolona : 0,5 a 2mg/kg/dia Danazol: 2,5mg/kg/dia Tem menos efeitos colaterais (meninas), porém poucos dados na literatura

9 Tratamento Suportivo Fase de Aplasia Fatores de Crescimento : G-CSF Neutropenia Grave e infecções de repetição Atenção para o uso em pacientes com alterações citogenéticas Transfusões: Não transfundir apenas pelos valores do hemograma Hemoderivados filtrados e/ou irradiados Iniciar quelação de ferro se ferritina > 1000 Atenção : os efeitos colaterais dos quelantes orais ainda não estão bem esclarecidos nos pacientes com pancitopenia

10 Como podemos diagnosticar e tratar a SMD e LMA na Anemia de Fanconi? o MDS/AML: Definição Anormalidades Clonais: Cr 3 (FISH), 1 e 7 Tratamento: SMD : Direto para o TCTH? Azacitidina? LMA: Mini FLAG Jean Soulier Hematology 2011

11 TCTH na Anemia de Fanconi Atualmente, as chances de sobrevida são iguais para os pts que possuem doadores aparentados ou nao aparentados compatíveis (medula óssea), principalmente se forem jovens, em fase de aplasia e com poucas transfusões prévias. 48 pts < 10ys: OS - 96% at 5ys : 20pts OS 90% at 2 ys 37pts 10ys: OS - 72% at 5 ys : 18pts OS 55% at 5 ys p=0,012 p=0,02 TMO aparentado compatível Protocolo : CFA60mg/kg: 85pts TMO NAP compatível: 38pts - CFA60mg/kg + Fludarabine 125mg/m2 + ATG 5mg/kg

12 Como escolher o melhor doador? O melhor doador é sempre um irmão compatível não afetado Fase da doença Anemia Aplástica x SMD e LMA Disponibilidade do doador Idade do paciente Fonte de células: MEDULA ÓSSEA Sangue de cordão umbilical: maior risco de rejeição Células-tronco periféricas : não recomendado

13 TCTH aparentado na Anemia de Fanconi CFA 60mg/kg Profilaxia da DECH : Csa +Mtx Cortesia Dr Stella Davies (Cincinatti) Regime de Gluckman modificado Bonfim C et al Biol Blood and Marrow Transp 2007:13:1455

14 TCTH aparentado na Anemia de Fanconi Comentários Nos pacientes jovens em fase de aplasia : Ciclofosfamida 60mg/kg é muito bem tolerado, com uma baixa mortalidade e excelentes resultados. Não é necessário acrescentar radioterapia neste grupo de pts. Pacientes mais velhos tem uma elevada incidência de DECH crônica e a adição de ATG pode diminuir o risco desta complicação nesta faixa etária (CFA 60mg/kg + ATG 5mg/kg) Pacientes com SMD ou LMA devem receber condicionamentos mais agressivos : CFA 40mg/kg + Fludarabina 150mg/m2 + ICT 300 rads +/- ATG

15 TCTH Não aparentado na Anemia de Fanconi Resultados Iniciais : SG em 5 anos de 15-30%. Paciente: Muito transfundido, infectado e uso prévio de andrógenos Transplante: Doadores incompatíveis, rejeição e alta MRT Última década: Melhores resultados Seleção do paciente Compatibilidade do doador Uso de Fludarabina Gluckman E et al ; Blood 1995 Wagner JE et al ; Blood 2007

16 Sobrevida global de acordo com a época do TCTH Resultados de Curitiba : 20pts OS 90% at 2 ys TMO NAP < 2002: 20 pts OS: 15% in 10ys : 18pts OS 55% at 5 ys p=0, : Tipagem DRB1 Alta resolução 2008: Alta resolução de Classe I

17 Transplante de sangue de cordão umbilical + Uso de fludarabina Gluckman BBMT 2007

18 TCTH não aparentado: Comentários Seleção do paciente: Transfusões < 20 Idade < 10 anos CMV Andrógenos(?) Seleção do doador Idade Compatibilidade A,B,C,DR : AR DQ e DP e anticorpo anti-hla Cuidados suportivos - DECH, Transfusões, LTFU

19 Se nao existir um doador imediatamente disponivel Falência medular estável: Observar evolução da pancitopenia. S/N : andrógenos TSCU : Sobrevida Global % Quantidade de células e compatibilidade são importantes TNC > 5.7 x 10*7/kg e Cordões 6/6 or 5/6 ( 8/8??) Haplo-idêntico: Protocolos experimentais: Depleção de células T nao está regularmente disponível no Brasil Haplo com CFA pós : 13 pts em Curitiba ( 10 vivos). Experimental

20 A longa sobrevida é determinada pelos seguintes fatores Evolução da doença hematológica TCTH Complicações relacionadas ao transplante DECH Rejeição Infecções CANCER Complicações da própria doença Endocrinológicas, neurológicas, GI, ortopédicas, etc

21 DECH crônica estensa Risco de câncer nos pacientes que desenvolveram DECH crônica 1. Screening agressivo 2. Não fumar 3. Nao ingerir bebidas alcoólicas 11 pts/ 3 vivos Idade ao TCTH : 6 34anos (M: 8anos) DECH crônica limitada Idade ao TCTH: 4 20anos (M: 8anos) Idade ao diag do cancer: 11 36a (M: 15a) Idade ao diag do cancer: 15 28a (M: 18a) Tempo após o TCTH: 2 7anos(M: 5a) Tempo após o TCTH: 8 11 anos (M: 11 a) Seguimento recente: CFA mg/kg; melhor screening Sem ICT Sem DECH 4. Manter uma excelente higiene oral 5. Vacinação HPV Seguimento mais longo: CFA mg/kg, sem screening adequado

22 Segunda parte

23 Disceratose Congênita Doença multi-sistêmica Heterogênea ( telômeros) Forma Clássica : tríade com alterações mucocutâneas, falência de medula óssea e predisposição ao câncer Causas de morte: Falência de medula óssea ( AAS, SMD e LMA): 60-70% Doença pulmonar:10-15% Câncer 10%

24 TCTH na Disceratose Congênita 2/3 dos pts respondem ao uso de andrógenos ( doses mais baixas do que aquelas usadas nos pts com AF), porém o TCTH é o único tratamento com possibilidade de cura Risco aumentado de câncer com o aumento da idade do paciente Como nas outras síndromes de falência medula Congênita :toda a família deve ser investigada e doadores portadores não podem ser usados no transplante Blanche P. Alter, Blood, :

25 Disceratose Congênita - Resultados de Curitiba 22 pacientes com DC foram avaliados em nosso centro entre 1993 e 2012 Destes, 10 receberam transplante enquanto que 3 ainda aguardam a definição de doador não aparentado ou aparentado Apresentação clínica: 8 pts com a síndrome clássica 2 pts com apresentação menos comum: AAS + telômeros muito curtos ( Mutação em TERC/NIH) Revesz Síndrome

26 Disceratose Congênita - Resultados de Curitiba Características dos Transplantes e Desfecho Pt Gender/Age Donor/Source Match Conditioning Regimen GVHD Prophylaxis NC dose/kg (x10 8 /Kg) Neutrophil recovery a Platelet recovery b Chimerism 1 M/16 R/BM 8/8 CY 200 MTX +CSA 3, % 2 M/18 R/BM 8/8 CY 200 MTX +CSA 2, % 3 M/7 R/BM 8/8 CY 200 MTX +CSA 2, % 4 M/17 R/BM 8/8 CY 200 MTX +CSA 2, % 5 F/21 R/BM 8/8 CY 200 MTX +CSA 5, % 6 F/13 UR/CBU Mis DR BU12+FLU125+ATG4 CSA +steroid 6, % 7 F/26 UR/BM 10/10 CY300+FLU150+ATG6,7 MTX +CSA 4, % 8 F/2 UR/BM 9/10(A) CY1200/m 2 +Flu120+ATG6,7 MTX +CSA 3, % 9 M/8 UR/BM 9/10(DQB1) CY60+FLU120+ATG7,5 MTX +CSA 5, % 10 M/19 UR/BM 9/10(DQB1) CY60+FLU120+ATG7,5 MTX +CSA 7, % F = female, M = male, R = related, UR = unrelated, CY = cyclophosphamide, BU = bussulfan, FLU = fludarabine, ATG = rabbit ATG, MTX = methotrexate, CSA = cyclosporine, BM = bone marrow, CBU = cord blood unit, NC = nucleated cel, Pt = patient, GVHD = graft versus host disease. a Neutrophil recovery: absolute neutrophil count 0,5 x 10 9 /L for 3 consecutive days. b Platelets recovery: untransfused platelet count 50 x 10 9 /L for 7 consecutive days.

27 Disceratose Congênita - Resultados de Curitiba Não houve rejeição neste grupo de pts DECH só ocorreu nos pts que receberam TCTH nao aparentado Todos os pts receberam RIC e a adição de fludarabina nos transplantes não aparentados foi mais recente. 5 pts estão vivos e bem: 7 meses, 1, 3, 12 e 13 anos pós transplante 5 pacientes morreram. 1pt : VOD/DECH ( < 100 dias) 4 pts : Progressão da doença- 1,8,9 e 11 anos pós transplante

28 Disceratose Congênita - Resultados de Curitiba Apesar das opções limitadas de tratamento, o uso de RIC possibilitou a pega do enxerto com poucas complicações relacionadas ao transplante A progressão da doença ainda é o maior desafio neste grupo e mais estudos devem ser realizados para tentar deter o quadro de fibrose pulmonar e hepática. Com um seguimento médio ainda pequeno 6 anos, nenhum paciente nesta série desenvolveu câncer.

29 Síndrome de Shwachman-Diamond Doença rara, herdada de maneira autossomica recessiva e caracterizada por uma insuficiência pancreática exócrina, disfunção da medula óssea, alterações esqueléticas ( disostose metafisária) e predisposição a leucemia Outras alterações como bx estatura, imunodeficiência e anormalidades hepáticas também são relatadas. Apesar da maioria ter manifestações hematológicas, o TCTH não é frequentemente indicado. 20% desenvolvem pancitopenia e 6% MDS. O risco de transformação leucêmica é alto e varia de acordo com a idade ( 5% crianças X 24% adultos)

30 Síndrome de Shwachman-Diamond A neutropenia é a manifestação clínica mais comum seguida por anemia. Os pts podem responder a doses contínuas ou intermitentes de GCSF. Alguns pts respondem a doses muito baixas de andrógenos mas estes devem ser usados com cautela pela maior toxicidade hepática 90% desenvolvem disfunção pancreática e necessitam reposição de enzimas pancreáticas e vitaminas. Alterações esqueléticas e outras alterações ósseas, principalmente nos dentes necessitam de tratamento

31 Indicação de TCTH na Síndrome de Shwachman-Diamond TCTH é a única possibilidade de cura das manifestações hematológicas na SDS, mas decidir quando é o melhor momento é o que é o maior problema. Não parece existir uma correlação genótipo fenótipo Indicação: AAS, SMD e LMA. Melhor prognóstico nas Aplasias Como nas outras doenças vistas anteriormente, a toxicidade relacionada aos esquemas de condicionamento pré-transplante é muito grande : RIC

32 TCTH na Síndrome de Shwachman-Diamond Poucos casos na literatura. Nenhum no Brasil ( falta diagnóstico) Vibhakar et al: 28 pts Maioria recebeu condicionamento de intensidade reduzida, doador não aparentado e medula óssea Mortalidade próxima de 40% sendo que as complicações cardiopulmonares foram precoces e ocorreram em mais de 50% destes Grupo Europeu: 26 pts ( Cesaro et al) MRT de 35,5% em 1 ano

33 Comentários Finais e Perspectivas Futuras Diagnóstico correto é essencial + Screening familiar Tratamento suportivo : andrógenos, transfusões e fatores de crescimento Tratamento curativo ( hematológico) : TCTH : Diminuir a incidência de DECH, selecionar melhor o paciente e doador e usar regimes de intensidade reduzida. Melhores tratamentos para a doença de base Complicações pulmonares e hepáticas na DC Risco de câncer /LMA em todas as doenças estudadas Terapia Gênica?

34 referencias

35 Donadieu J et al Classification of and risk factors for hematologic complications in a French national cohort of 102 patients with Shwachman-Diamond syndrome Hematologica 2012 Sep;97(9): Ayas m et al Allogeneic hematopoietic cell transplantation for fanconi anemia in patients with pretransplantation cytogenetic abnormalities, myelodysplastic syndrome, or acute leukemia. Ayas M

36 , Saber W, Davies SM, Harris RE, Hale GA, Socie G, Lerademacher J, Thakar M, Deeg HJ, Al-Seraihy A, Battiwalla M, Camitta BM, Olsson R, Bajwa RS, Bonfim CM, Pasquini R, Macmillan ML, George B, Copelan EA, Wirk B, Al Jefri A, Fasth AL, Guinan EC, Horn BN, Lewis VA, Slavin S, Stepensky P, Bierings M, Gale RP. J Clin Oncol May 1;31(13):

37 Bone Marrow Transplantation for Inherited Bone Marrow Failure Syndromes Parinda Mehta, MDa, Franco Locatelli, MDb,c, Jan Stary, MDd, Franklin O. Smith, Pediatr Clin N Am 57 (2010)

38 referencias ROY, V. et al. Biology of Blood and Marrow Transplantation, BIZZETO, R. et al. Haematologica, Prepublished online February 23, 2012; Blood : Adrianna Vlachos, Philip S. Rosenberg, Eva Atsidaftos, Blanche P. Alter and Jeffrey M. Lipton Diamond Blackfan Anemia Registry Incidence of neoplasia in Diamond Blackfan anemia: a report from the Blood : Adrianna Vlachos and Ellen Muir How I treat Diamond-Blackfan anemia

39 Kostmann Trabalho de mineapolis colocar a referencia Disease-specific hematopoietic cell transplantation: nonmyeloablative conditioning regimen for dyskeratosis congenita AC Dietz1, PJ Orchard1, KS Baker2, RH Giller3, SA Savage4, BP Alter4,5 and J Tolar1,5 Bone Marrow Transplantation (2011) 46, & 2011 Macm

40 Br J Haematol April ; 145(2): Advances in the understanding of dyskeratosis congenita Amanda J. Walne and Inderjeet Dokal Clinical features of DC often appear in childhood. The skin pigmentation and nail changes usually appear first, before the age of 10 years, and then bone marrow failure develops often before the age of 20 years with up to 90% of patients showing signs of bone marrow failure by the age of 30 years. The main causes of mortality in DC are bone marrow failure/immunodeficiency (60 70%), pulmonary complications (10 15%) and malignancy (10%), but there is considerable variation between patients with respect to age of onset and disease severity even within individual families

41 Preparatory regimens for pts with HLA matched related donors Haematopoeitic cell transplantation for Fanconi anaemia when and how? Margaret L. MacMillan and John E. Wagner 2010British Journal of Haematology, 149, 14 21

42 Biol Blood Marrow Transplant 17:S109-S114, 2011Cellular Therapy for Fanconi Anemia: The Past, Present, and Future Margaret L. MacMillan,1 Mark R. Hughes,2 Suneet Agarwal,3 George Q. Dale CY (20 mg/kg), FLU (175 mg/m2), and ATG (150 mg/kg) [18]. To date, 24 patients with FA have undergone HLA-genotypic identical TCD bone marrow (BM) or umbilical cord blood (UCB) HCT using this regimen. All patients achieved neutrophil engraftment, and none developed agvhd or cgvhd. Of the 22 FA patients with aplastic anemia prior to HCT, 20 are alive and well

43 Results of Unrelated Cord Blood Transplant in Fanconi Anemia Patients: Risk Factor Analysis for Engraftment and Survival Eliane Gluckman,1 Vanderson Rocha,1 Irina Ionescu,1 Marc Bierings,2 Richard E. Harris,3 John Wagner,4 Joanne Kurtzberg,5 Martin A. Champagne,6 Carmem Bonfim,7 Marco Bittencourt,7 Philip Darbyshire,8 Manuél-Nicolas Fernandez,9 Franco Locatelli,10 Ricardo Pasquini Wagner : Boulad, Mei-Jie Zhang and Arleen D. Auerbach John E. Wagner, Mary Eapen, Margaret L. MacMillan, Richard E. Harris, Ricardo Pasquini, Farid Fanconi anemia Unrelated donor bone marrow transplantation for the treatment of

44 BHrSaCziTli afrno mjo uarlntearl noaft imvee ddoicnaol rasn idn BFaionlcoognicia al nreemseiaarch (2006) 39: BHrSaCziTli afrno mjo uarlntearl noaft imvee ddoicnaol rasn idn BFaionlcoognicia al nreemseiaarch (2006) 39: ISSN X Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from an alternative stem cell source in Fanconi anemia patients: analysis of 47 patients from a single institution 1Serviço de Transplante de Medula Óssea, 2Departamento de Clínica Médica, 3Departamento de Saúde Comunitária, 4Laboratório de Imunogenética e Biologia Molecular, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR, Brasil C.R. de Medeiros1,

45 Guardiola blood 2000 Gluckman cordao Gluckman E, Rocha V, Ionescu I, et al. Results of unrelated cord blood transplant in fanconi anemia patients: risk factor analysis for engraftment and survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13:

46 Treatment of the bone marrow failure in Fanconi anemia patients with danazol Kathrin ScheckenbachBlood Cells, Molecules, and Diseases journal homepage:

47 Annals of the New York Academy of Sciences. (2011) : Draft consensus guidelines for diagnosis and treatment of Shwachman-Diamond syndrome Yigal Dror,Jean Donadieu,Jutta Koglmeier et al