Experiência de um ano com PET/CT 68 Ga-PSMA: aplicações e resultados na recidiva bioquímica do câncer prostático

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1 Artigo Original Prado Jr LM et al. / Experiência de um ano com PET/CT ( 68 Ga-PSMA) Experiência de um ano com PET/CT 68 Ga-PSMA: aplicações e resultados na recidiva bioquímica do câncer prostático One-year experience with 68 Ga-PSMA PET/CT: applications and results in biochemical recurrence of prostate cancer Luciano Monteiro Prado Júnior 1, Fiorella Menegatti Marino 2, Renato Barra 3, Leonardo Fonseca Monteiro do Prado 4, Alaor Barra Sobrinho 5 Prado Jr LM, Marino FM, Barra R, Prado LFM, Barra Sobrinho A. Experiência de um ano com PET/CT ( 68 Ga-PSMA): aplicações e resultados na recidiva bioquímica do câncer prostático.. Resumo Abstract Objetivo: Mostrar a experiência inicial de exames de PET/CT com 68 Ga-PSMA em uma clínica brasileira durante um ano. Materiais e Métodos: No período de um ano foram realizados 96 exames de PET/CT com 68 Ga-PSMA, sendo 85 relacionados ao câncer de próstata e 11 relacionados ao câncer de rim, com o envolvimento de 90 pacientes. Resultados: Tanto no câncer prostático como no câncer renal, a principal indicação clínica foi suspeita de recidiva durante acompanhamento (65,8% e 63,0%, respectivamente). Nos casos de câncer de próstata, os exames foram positivos em 38,5% com o antígeno específico da próstata (PSA) menor que 0,5 ng/ml, em 71,0% com o PSA entre 0,5 e 0,99, em 85,7% com o PSA entre 1,0 e 1,99, e em 92,6% com o PSA maior que 1,99. Conclusão: O exame de PET/CT com 68 Ga-PSMA, embora seja uma técnica de aplicação clínica recente e de custo elevado, é uma ferramenta bastante promissora no manuseio clínico de pacientes com câncer de rim e de próstata, principalmente para os casos de câncer de próstata já tratados e que apresentam elevação do PSA. Unitermos: Câncer de próstata; Câncer de rim; PET/CT; 68 Ga-PSMA. Objective: To show the initial (first-year) experience with 68 Ga-PSMA PET/CT at a clinic in Brazil. Materials and Methods: Over a one-year period, 96 examinations with 68 Ga-PSMA PET/CT (85 related to prostate cancer and 11 related to kidney cancer) were performed in 90 patients. Results: In the prostate and kidney cancer patients alike, the main clinical indication for 68 Ga-PSMA PET/CT was suspicion of recurrence during follow-up (in 65.8% and 63.0% of the cases, respectively). Among the prostate cancer patients, 38.5% of those with a prostate specific antigen (PSA) < 0.5 ng/ml tested positive for recurrence on 68 Ga-PSMA PET/CT, compared with 71.0% of those with a PSA of , 85.7% of those with a PSA of , and 92.6% of those with a PSA > Conclusion: Although 68 Ga-PSMA PET/CT is a technique that has only recently been applied in clinical settings, despite its high cost, 68 Ga-PSMA PET/CT shows great promise as a tool in the clinical management of patients with kidney and prostate cancer, especially in those with prostate cancer whose PSA levels are elevated even after treatment. Keywords: Prostate cancer; Kidney cancer; PET/CT; 68 Ga-PSMA. INTRODUÇÃO O exame de PET/CT com 68 Ga-PSMA apresenta-se como uma nova modalidade de investigação diagnóstica em oncologia, principalmente nos pacientes com câncer de próstata (1). Entretanto, casos já foram publicados em cân- Trabalho realizado no Imagens Médicas de Brasília (IMEB), Brasília, DF, Brasil. 1. Especialista em Medicina Nuclear, Médico Assistente Responsável pelo PET/ CT do Imagens Médicas de Brasília (IMEB), Brasília, DF, Brasil. 2. Doutoranda em Neurociências na Universidade de Brasília (UnB), Médica Assistente do PET/CT do Imagens Médicas de Brasília (IMEB), Brasília, DF, Brasil. 3. Mestre, Médico Assistente do PET/CT do Imagens Médicas de Brasília (IMEB), Brasília, DF, Brasil. 4. Especialista em Medicina Nuclear, Médico Assistente do PET/CT do Imagens Médicas de Brasília (IMEB), Brasília, DF, Brasil. 5. Especialista em Medicina Nuclear, Diretor Médico do Imagens Médicas de Brasília (IMEB), Brasília, DF, Brasil. Endereço para correspondência: Dr. Luciano Monteiro Prado Júnior. IMEB Centro Clínico Sul. SQS 715, Torre 2, Sala 210. Brasília, DF, Brasil, luciano@imeb.com.br. Recebido para publicação em 9/1/2017. Aceito, após revisão, em 1/6/2017. cer de tireoide (2), mama (3), rim (4,5), entre outros (6). Embora o processo fisiológico para essa aplicação tenha sido descrito há alguns anos (6), recentemente surgiram trabalhos na literatura, principalmente europeia, validando sua aplicação. No Brasil, os primeiros exames foram realizados em Ao se completar um ano desde a implantação deste exame em nosso serviço, procuramos estudar e apresentar nossa experiência com este novo método diagnóstico. O objetivo deste trabalho é mostrar, de uma forma retrospectiva, a experiência de um ano após a introdução do exame de PET/CT com 68 Ga-PSMA em nosso serviço e verificar se os resultados estão de acordo com as principais publicações da literatura mundial. MATERIAIS E MÉTODOS Foram realizados 96 exames no período de 7 de outubro de 2015 a 6 de outubro de 2016, sendo 85 deles relacionados ao câncer de próstata e 11 ao câncer de rim, num Colégio Brasileiro de Radiologia e Diagnóstico por Imagem

2 total de 90 pacientes (4 mulheres e 86 homens). A idade média dos casos relacionados ao câncer prostático foi 61,5 anos (variação: 42 a 94 anos) e relacionados ao câncer renal foi 59,4 anos (variação: 21 a 72 anos). Todos os pacientes foram entrevistados previamente, durante a orientação sobre o exame, e nesta ocasião se colhia a anuência do paciente, por meio de termo de consentimento, e ainda se discutia a indicação com o médico solicitante. Os pacientes foram divididos em quatro grupos distintos quanto ao objetivo do estudo: 1 pacientes encaminhados para realização do exame com o intuito de diagnóstico, por exemplo, quando o antígeno específico da próstata (PSA) estava elevado, sem biópsia prévia, ou quando havia um nódulo renal a esclarecer; 2 pacientes com o diagnóstico já definido e que necessitavam estadiar a doença; 3 pacientes em tratamento com finalidade de avaliação da resposta terapêutica; 4 pacientes com a doença já tratada com suspeita de recidiva, ou seja, um reestadiamento. Os exames foram realizados em aparelho de PET/CT Discovery 710 (GE Healthcare; Little Chalfont, Reino Unido) com tomógrafo de 128 canais. O protocolo foi definido pelos quatro médicos nucleares responsáveis pelos laudos de PET/CT e baseados em protocolos já citados em outras publicações, todos com no mínimo quatro anos de experiência com laudos de PET/CT com 18 FDG, sendo a confecção dos laudos feita por pelo menos dois médicos (um médico nuclear e um radiologista). A dose administrada em cada paciente foi cerca de 1,85 MBq (0,05 mci/ kg). O uso do contraste para a tomografia computadorizada (TC) ficou a critério do médico responsável, tendo sido utilizado na maioria dos estudos, caso não houvesse contraindicação. A TC foi realizada com protocolo de baixa dose (120 kv, 30 ma). A primeira imagem, que compreendia uma varredura da cabeça até a raiz da coxa, realizou-se entre 45 e 60 minutos após a injeção do radiotraçador. Caso não houvesse contraindicação, em seguida administravase diurético intravenoso e complementava-se com uma imagem tardia da(s) área(s) de interesse, principalmente da pelve. O tempo por bed position foi 2,5 a 4 minutos, dependendo do peso do paciente. RESULTADOS Foram realizados 96 exames, dos quais 85 estavam relacionados ao câncer de próstata e 11 ao câncer de rim. Dos 85 exames relacionados ao câncer de próstata (81 pacientes), 56 foram realizados em pacientes previamente tratados e que permaneciam com suspeita de recidiva devido ao aumento do PSA; 17 pacientes apresentavam diagnóstico recente da doença e se submeteram ao estudo na tentativa de melhorar o estadiamento; 7 pacientes não tinham diagnóstico ainda definido, mas apresentavam forte suspeita clínica, principalmente pela elevação do PSA; e 5 estudos foram realizados em pacientes que já tinham feito a PET/CT com 68 Ga-PSMA previamente (4 em nosso serviço e 1 em serviço externo) e retornaram para avaliação de resposta da terapia. Dos 11 exames relacionados ao câncer renal (9 pacientes), 7 estavam em acompanhamento e com suspeita de recidiva destes, 1 repetiu o estudo cerca de 6 meses após, a título de acompanhamento, e outro para avaliação de resposta ao tratamento; 1 para avaliação de resposta sem ter realizado PET prévia; e 1 paciente para definição diagnóstica, pois apresentava um nódulo renal com linfonodomegalia abdominal. Para os pacientes que realizaram o estudo com a indicação de recidiva bioquímica (56 pacientes), 2 foram excluídos de nossa análise por não terem trazido o valor do PSA, portanto, apenas os demais 54 puderam ser avaliados quanto ao nível do PSA, que variou de 0,02 a 39,0 ng/ml, assim distribuídos: 0,02 a 0,49: 13 pacientes; 0,50 a 0,99: 7 pacientes; 1,00 a 1,99: 7 pacientes; valores maiores que 1,99: 27 pacientes. Os achados dos exames de PET/CT com 68 Ga-PSMA, conforme o valor do PSA de cada paciente, estão apresentados na Tabela 1. Estes pacientes já haviam realizado TC e/ou ressonância magnética da pelve e abdome, e cintilografia óssea, como indicado nos principais guidelines de câncer de próstata, previamente à realização da PET com 68 Ga-PSMA, e os resultados eram negativos ou inconclusivos, haja vista que a ressonância magnética multiparamétrica é até então o melhor método diagnóstico para avaliação de recidiva local e locorregional (7). Nota-se, então, que quanto maior o valor do PSA, maior o índice de positividade dos exames e, geralmente, maior o volume de doença encontrado. Podemos comprovar estes achados relacionando a positividade dos estudos com a faixa do PSA: para valores de 0,02 a 0,49, tivemos 38,5% de positividade; para valores de 0,50 a 0,99, 71,0% de positividade; para valores de 1,00 a 1,99, 85,7% de positividade; e para valores acima de 1,99, 92,6% de positividade. A avaliação quanto ao tempo de duplicação do PSA e ao escore de Gleason não foi possível de ser realizada, pois boa parte destas informações não foi bem esclarecida pelo paciente ou pelo médico assistente. Quanto aos tratamentos realizados previamente ao exame, verificamos que: 26 haviam se submetido apenas a prostatectomia; 7, a radioterapia; 6, a prostatectomia e radioterapia; 6, a prostatectomia, radioterapia e bloqueio hormonal; 4, a braquiterapia; 2, a radioterapia e bloqueio hormonal; 2, a prostatectomia, bloqueio hormonal e quimioterapia; e 1, a prostatectomia, quimioterapia e radioterapia. Portanto, 41 (76,0%) pacientes haviam realizado prostatectomia. A maior parte dos pacientes está em acompanhamento, e em alguns casos a confirmação histológica foi realizada com a ressecção da lesão, como no caso de um paciente de 54 anos com diagnóstico de câncer de próstata há 6 anos, Gleason 6 (3 + 3), tratado com braquiterapia, últimos valores de PSA de 0,20 ng/ml há 2 anos, 0,68 há 1 ano, 1,05 há 3 meses e 1,35 atual, cintilografia óssea, TC de tórax e abdome, realizadas recentemente, normais. O estudo com 152

3 Tabela 1 Relação dos achados de imagem com o valor do PSA de cada paciente. PSA (ng/ml) 0,02 0,18 0,19 0,19 0,22 0,30 0,31 0,32 0,34 0,34 0,36 0,39 0,40 0,56 0,57 0,68 0,70 0,75 0,96 0,99 1,02 1,06 1,09 1,35 1,41 1,65 1,73 2,09 2,70 2,84 2,90 3,00 3,18 3,23 3,30 3,61 3,80 4,35 4,61 4,61 5,56 5,70 6,70 6,77 7,00 8,71 11,6 13,0 13,4 13,8 15,0 15,0 24,3 39,0 PET/CT com 68 Ga-PSMA Linfonodo ilíaco interno esquerdo Linfonodo pré-sacral Metástase hepática e óssea Linfonodos pélvicos e abdominais + linfonodos pélvicos Nódulos retovesicais Linfonodo pélvico Linfonodo pélvico + arco costal Recidiva na bexiga Linfonodos pélvicos Linfonodos mediastinais e abdominais Vesícula seminal e linfonodo obturatório Região obturatória Vesícula seminal e linfonodos abdominais Feixe vasculonervoso e feixe vasculonervoso /linfonodal/pulmonar Linfonodos pélvicos e abdominais e vesícula seminal, pulmão e osso Linfonodos mediastinais, abdominais e pélvicos Linfonodo inguinal Metástase hepática/peritônio/linfonodos torácicos e abdominais Múltiplas lesões ósseas, linfonodos torácicos, abdominais, pelve e ureteres PET/CT com 68 Ga-PSMA mostrou hiperconcentração do radiofármaco em linfonodos pélvicos, obturatório e ilíaco externo esquerdos, que, após ressecados, foram confirmados como metastáticos (Figura 1). Boa parte dos pacientes não teve a confirmação histopatológica dos achados positivos do exame de PET/CT com 68 Ga-PSMA, portanto, não podemos ter certeza que são verdadeiramente positivos, sendo a indicação de fazer essa confirmação definida pelo médico assistente e baseada na anamnese do paciente. A evolução clínica vai poder indicar a real positividade dos estudos. DISCUSSÃO A principal indicação para realização de PET/CT com 68 Ga-PSMA em nosso serviço foi suspeita de recidiva após tratamento, em 58,3% dos casos (56/96), também a principal indicação deste exame encontrada na literatura. Dos pacientes com câncer de próstata, a maioria (76,0%) havia se submetido a prostatectomia no início do tratamento. A positividade dos nossos exames em relação ao nível de PSA foi semelhante à de outros trabalhos (8 10), estando inclusive superior aos estudos com colina ( 11 C-colina e 18 F- fluorometilcolina) (11,12) e com fluciclovina-18f (anti-1- amino-3-[ 18 F]fluorciclobutano-1-ácido carboxílico) (13). Na confrontação da PET com 68 Ga-PSMA com outros métodos diagnósticos realizados previamente e que estavam negativos ou inconclusivos, nós achamos que a comparação com o nosso exame não seria adequada, pois estes exames foram realizados em diversos serviços, com aparelhos de diferentes técnicas e usando protocolos distintos. A definição do local da recidiva da doença é de singular importância na tomada de conduta de pacientes. Além disso, o exame de PET/CT com 68 Ga-PSMA pode oferecer para os pacientes com estudo positivo e múltiplas metástases, não responsivos aos tratamentos convencionais, a possibilidade de um novo tratamento (14,15) usando 177 Lu-PSMA-617 ou 225 Ac-PSMA, uma técnica segura, eficiente e que já vem tendo seus resultados publicados nos últimos dois anos. Embora ainda não se tenha definido muito bem o papel dos exames de PET/CT com 68 Ga-PSMA no estadiamento do câncer de próstata, algumas publicações já mostraram sua superioridade em relação aos exames rotineiramente realizados para esse fim, como é o caso da cintilografia óssea (16), que, raramente, acrescenta alguma informação para os pacientes que realizam PET/CT com 68 Ga-PSMA, além do que estudos recentes já sugerem que é uma boa indicação em pacientes de alto risco, ou seja, Gleason maior ou igual a 7 (4 + 3) e PSA maior que 10 ng/ml (17). Em nossa casuística, 17 (17,7%) exames foram realizados para esse fim, no entanto, somente durante o seguimento destes pacientes e com publicações futuras poderemos mensurar melhor o real valor nestes casos. As demais aplicações pelas quais os pacientes se submeteram ao estudo de PET/CT com 68 Ga-PSMA em nosso 153

4 Figura 1. PET/CT com 68 Ga-PSMA mostrando hiperconcentração do radiofármaco em linfonodos pélvicos, obturatório e ilíaco externo esquerdos, confirmados como metastáticos. serviço também precisarão de melhor definição no futuro, embora algumas publicações com poucos casos já tenham sido apresentadas, por exemplo, para avaliação de resposta no câncer de rim e próstata (18,19), na suspeita de recidiva em câncer renal (4), mapeamento da extensão da doença na próstata (20), entre outras. CONCLUSÃO Por ser técnica bastante nova no mundo (ainda não inclusa nos principais guidelines de oncologia), ser restrita a poucos centros de diagnóstico por imagem e ter custo um pouco elevado, a PET/CT com 68 Ga-PSMA tem enfrentado algumas dificuldades para se estabelecer na prática clínica, de forma rotineira, nos serviços de oncologia. Mesmo assim, muitos trabalhos já puderam demonstrar sua excelente acurácia na localização da recidiva do câncer prostático e na mudança de conduta nesses casos (8 11), com resultados semelhantes aos apresentados na nossa casuística. Entretanto, o impacto na sobrevida global desses pacientes só poderá ser definido futuramente, haja vista a precocidade da realização dessa técnica no mundo. Outras aplicações ainda necessitarão de maiores estudos, mas já se percebe, em determinados contextos clínicos, que no estadiamento do câncer de próstata (16,17) e na suspeita de recidiva do câncer renal (4), este método pode auxiliar o oncologista, quando bem aplicado. Os resultados iniciais com a aplicação da PET/CT com 68 Ga-PSMA em nosso serviço têm sido bastante satisfatórios e animadores. REFERÊNCIAS 1. Jadvar H. Molecular imaging of prostate cancer with PET. J Nucl Med. 2013;54: Verburg FA, Krohn T, Heinzel A, et al. First evidence of PSMA expression in differentiated thyroid cancer using [ 68 Ga]PSMA-HBED- CC PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42: Sathekge M, Modiselle M, Vorster M, et al. 68 Ga-PSMA imaging of metastatic breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015; 42: Demirci E, Ocak M, Kabasakal L, et al. (68)Ga-PSMA PET/CT imaging of metastatic clear cell renal cell carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41: Prado Jr L, Marino F, Barra R, et al. PET/CT com 68Gálio PSMA utilizado em câncer renal de células claras. [Tema livre]. 46 a Jornada Paulista de Radiologia; 2016 Apr 28-May 1; São Paulo, SP, Brasil. 154

5 6. Silver DA, Pellicer I, Fair WR, et al. Prostate-specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues. Clin Cancer Res. 1997;3: Hövels AM, Heesakkers RA, Adang EM, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol. 2008;63: Afshar-Oromieh A, Avtzi E, Giesel FL, et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the (68)Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42: Eiber M, Maurer T, Souvatzoglou M, et al. Evaluation of hybrid 68 Ga-PSMA ligand PET/CT in 248 patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy. J Nucl Med. 2015;56: Verbur A, Pfister D, Heidenreich A, et al. Extent of disease in recurrent prostate cancer determined by [(68)Ga]PSMA-HBED-CC PET/CT in relation to PSA levels, PSA doubling time and Gleason score. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43: Morigi JJ, Stricker PD, van Leeuwen PJ, et al. Prospective comparison of 18F-fluoromethylcholine versus 68Ga-PSMA PET/CT in prostate cancer patients who have rising PSA after curative treatment and are being considered for targeted therapy. J Nucl Med. 2015;56: Colombié M, Campion L, Bailly C, et al. Prognostic value of metabolic parameters and clinical impact of 18 F-fluorocholine PET/CT in biochemical recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42: Odewole OA, Tade FI, Nieh PT, et al. Recurrent prostate cancer detection with anti-3-[(18)f]acbc PET/CT: comparison with CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43: Ahmadzadehfar H, Rahbar K, Kürpig S, et al. Early side effects and first results of radioligand therapy with (177)Lu-DKFZ-617 PSMA of castrate-resistant meta-static prostate cancer: a two-centre study. EJNMMI Res. 2015;5: Rahbar K, Schmidt M, Heinzel A, et al. Response and tolerability of a single dose of 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicenter retrospective analysis. J Nucl Med. 2016;57: Pyka T, Okamoto S, Dahlbender M, et al. Comparison of bone scintigraphy and 68 Ga-PSMA PET for skeletal staging in prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43: Uprimny C, Kroiss AS, Decristoforo C, et al. 68 Ga-PSMA-11 PET/ CT in primary staging of prostate cancer: PSA and Gleason score predict the intensity of tracer accumulation in the primary tumour. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44: Schwarzenböck SM, Eiber M, Kundt G, et al. Prospective evaluation of [ 11 C]choline PET/CT in therapy response assessment of standardized docetaxel first-line chemotherapy in patients with advanced castration refractory prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43: Ceci F, Castellucci P, Nanni C, et al. PET/CT imaging for evaluating response to therapy in castration-resistant prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43: Rahbar K, Weckesser M, Huss S, et al. Correlation of intraprostatic tumor extent with 68 Ga-PSMA distribution in patients with prostate cancer. J Nucl Med. 2016;57: This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License. 155