IntroduçãoàPesquisaClínica. Prof. Dr Roberto Hegg

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1 IntroduçãoàPesquisaClínica Prof. Dr Roberto Hegg

2 Declaração sobre Potenciais Conflitos de Interesse Declaração sobre Potenciais Conflitos de Interesse De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96/2008 da Anvisa, declaro que: Pesquisa Clínica: como médico investigador principal, participo de estudos patrocinados por: Roche, GSK, Novartis, Lilly, Sanofi Avents, Amgen, Jansen-Cilag, Pierre Fabre, Boehrenger Ingelheim, AstraZeneca Apresentação como palestrante convidado, participo dos eventos de: Roche, Novartis, Pierre Fabre, AstraZeneca

3 PESQUISA CLÍNICA Definição Qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e identificar reações adversas ao fármaco com intuito de averiguar sua segurança e eficácia

4 PESQUISA CLÍNICA IMPORTÂNCIA Avanços da ciência e medicina são resultados de novas ideias surgidas através da pesquisa. Somente por meio de estudos clínicos que pesquisadores podem saber se um tratamento é superior a outro, ou viceversa.

5 PESQUISA CLÍNICA IMPORTÂNCIA - Responder importantes questões clinicas e biológicas. - Os grandes avanços na área do tratamento oncológico foram conseguidos através de estudos clínicos. - A chance de descobrir novas terapias contra o câncer e avanços no conhecimento atual, sem estudos clínicos é muito pouco provável. -Apesardascriticas,oestudoclínicoéoúnicomecanismo para a obtenção de respostas à perguntas clínicas com a menor chance de erro possível.

6 PROCESSO DEDESENVOLVIMENTO Demorado Trabalhoso Custo elevado

7 ETAPAS DODESENVOLVIMENTO Nova Molécula Estudos Pré-clínicos Fases Clínicas Submissão IND Submissão e aprovação NDA Pesquisa pós-comercialização

8 DESCOBERTA DENOVOSMEDICAMENTOS Descoberta: Acidental Isolamento de compostos ativos de terapias tradicionais Desenvolvimento específico Entendimento da doença: Mecanismo patológico - Genética - Infecção - Imune / Autoimune - Doença aguda - Patologias multifatoriais Genética - Mutações - Susceptibilidade genética - Fatores ambientais Alvos terapêuticos - Receptores - Proteínas e enzimas - DNA - RNA e ribossomos

9 FASEPRÉ-CLÍNICA Identificação de uma nova molécula Avaliação do potencial de eficácia Validação do alvo terapêutico Tipos de ensaio: In vitro/ celular: mais robustos e com melhor relação custobenefício e menor implicação ética In vivo / modelos animais: Avaliação paralela de farmacologia e eficácia biológica Características específicas que mimetizam doenças humanas Otimização: -PK/PD/ADME Animal

10 FASEPRÉ-CLÍNICA Estudo em animais Informações farmacológicas Informações de segurança - toxicidade aguda e crônica - determinação da Dose Máxima Tolerada Avaliação das vias de administração e forma farmacêutica Duração: 1 a 3 anos Produtos que demonstram atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável passam à fase seguinte

11 LINHA DOTEMPO

12 FASECLÍNICA ESTUDOS EM SERES HUMANOS FASE I Voluntários sadios Estabelecer segurança e tolerabilidade Avaliar parâmetros farmacocinéticos, biodisponibilidade, dose, regime posológico, via de administração 20 a 100 indivíduos Duração: 6 meses a 1 ano 60-70% passam para a fase II

13 FASECLÍNICA FASE II ESTUDOS EM SERES HUMANOS Voluntários enfermos Determinar a segurança e eficácia terapêutica a curto prazo Estabelecer intervalo apropriado entre doses e regimes de administração Relação dose-resposta 100 a 300 indivíduos Duração: em média 2 anos 40% passam para a fase III

14 FASECLÍNICA FASE III ESTUDOS EM SERES HUMANOS Voluntários enfermos Novo tratamento comparado ao tratamento padrão Análise do risco/benefício a curto e longo prazo Estudo dos EAs mais frequentes Interações medicamentosas Fatores modificares de efeito: sexo, idade, raça Duração: 1 a 4 anos De 300 a mais de indivíduos

15 FASECLÍNICA ESTUDOS EM SERES HUMANOS FASE IV Estudos pós-comercialização Detectar incidência de reações adversas pouco frequentes ou não esperadas Determinar os efeitos da administração a longo prazo Avaliar o uso em populações não estudadas anteriormente Estudos de suporte ao marketing Estudos adicionais comparativos com produtos competidores Novas indicações / formulações (bula) Pode ultrapassar voluntários

16 FASECLÍNICA-ONCOLOGIA FASE I Objetivo: relação toxicidade/dose, determinação da dose máxima tolerada. Pacientes pré-tratados, sem outro tratamento efetivo a ser realizado. Qualquer tipo histológico de tumor. Órgãos-alvo para toxicidade devem ser competentes.

17 FASE II FASECLÍNICA-ONCOLOGIA Objetivo: identificar tipos de tumor para os quais o tratamento pareça promissor. Pacientes pré-tratados, exceto quando não exista tratamento conhecido que prolongue a sobrevida. Estudos realizados separadamente por tipo histológico de tumor.

18 FASE III FASECLÍNICA-ONCOLOGIA Objetivo:determinar eficácia e segurança comparativamente, em relação à história natural da doença e ao tratamento padrão (maior eficácia ou eficácia similar mas associado a menor morbidade)

19 FASECLÍNICA Conclusões As fases clínicas acontecem sucessivamente. O desempenho ruim em uma dessas fases implica na interrupção da seqüência. Se o medicamento superar todas essas fases, os resultados dos testes serão avaliados pelas agências controladoras podendo ser ou não liberado para a população. Quem aprova a comercialização: - EUA = FDA - Brasil = ANVISA - Europa = EMEA

20 ACESSOEXPANDIDO Processo patrocinado de disponibilização de produtos novos, promissores, ainda sem registro na SVS/MS, que estejam em estudos de fase III em desenvolvimento e com programas de acesso expandido aprovados no país de origem, ou com registro do produto no país de origem, para pacientes com doenças graves e que ameaçam à vida, na ausência de alternativas terapêuticas satisfatórias disponibilizadas no País, sem ônus adicional para o paciente.

21 ACESSOEXPANDIDO Critérios estabelecidos pelo FDA: 1. demonstração da necessidade premente do uso dessa droga e ausência de outro tratamento capaz de ser utilizado nesses pacientes; 2. demonstração dos benefícios potenciais que justifiquem o risco de danos associados à intervenção; 3. demonstração de que os programas de acesso expandido não interferirão na realização de pesquisas clínicas em curso ou planejadas e de que os dados obtidos nesses programas não serão utilizados para pressionar a liberação da droga para uso assistencial.

22 DESENHO DOESTUDO Definição da população a ser estudada. Quantidade de pacientes a serem alocados. Critérios de inclusão e de exclusão. Esquema de randomização. Definição do número de braços Tipo de intervenção: cego ou aberto

23 TIPOS DEESTUDO Número de centros Unicêntrico Multicêntrico, nacional ou internacional Estudos Controlados Placebo Comparador ativo Paralelo Cruzado

24 ESTUDOSCONTROLADOS Placebo Substância inerte, sem atividade farmacológica, que é produzida para se parecer exatamente com a medicação em teste Comparador ativo Comparador é uma medicação ativa, aprovada, com efeito similar ao afeito esperado da medicação em teste.

25 ESTUDOSCONTROLADOS Aberto Estudo no qual todas as partes envolvidas (paciente, médico e coordenador) são informadas sobre qual a droga e a dose utilizada por cada um dos participantes. Em um estudo aberto não se utiliza placebo. Cego Quando pelo menos uma das partes envolvidas (médico ou paciente) não tem conhecimento sobre qual produto ou dose está sendo administrado para cada um dos participantes. Duplo Cego Quando ambas as partes envolvidas (médico e paciente) não tem conhecimento sobre qual produto ou dose está sendo administrado para cada um dos participantes.

26 TEMPO TOTAL PARA DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTO DESDE A SÍNTESE À APROVAÇÃO 16 Fase de aprovação Fase clínica Pré-clínica Tempo gasto para desenvolvimento de um produto farmacêutico durante a vigência de sua respectiva patente (em anos) s 1970 s 1980 s

27 PESQUISA CLÍNICA GASTO MUNDIAL -IF gasta US $ 6 bi/ano com Pesquisa Clínica no Mundo -US $ 3,3 bi/ano para Investigadores Americanos

28 PESQUISA CLÍNICA / UNIVERSIDADE / INDÚSTRIA FARMACÊUTICA -Instituições de pesquisa e indústria precisam-se mutuamente? - Qual o objetivo dessa associação? -Como é possível conciliar progresso cientifico e interesses da indústria sem ferir a ética médica?

29 PESQUISA CLÍNICA A RELAÇÃO INDÚSTRIA FARMACÊUTICA / UNIVERSIDADE É UM FATOR MUNDIAL E FAZ PARTE DO PROGRESSO DE GLOBALIZAÇÃO. CENTRALIZA-SE NOS INTERESSES COMUNS DAS DUAS PARTES. QUANDO BEM ORIENTADA, ESSA ASSOCIAÇÃO LEVA A AMPLOS BENEFÍCIOS PARA O DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E PARA OS PACIENTES.

30 PESQUISA CLÍNICA VANTAGENS - Treinamento desenvolvimento cientifico - Suporte Financeiro - Qualidade da pesquisa - Atualização - Auxílio aos pacientes

31 PESQUISA CLÍNICA DESVANTAGENS -Protocolos prontos - Disponibilidade de tempo - Pequena repercussão individual - Insatisfação financeira - Poucos benefícios à comunidade carente

32 PESQUISA CLÍNICA PONTOS POSITIVOS (I) - Atividade em fase de desenvolvimento; - Embrião do futuro; - Atividade que mostra a imagem do país no exterior, aumentando sua credibilidade; - Fundamental para o suporte clínico; - Responsável pelo desenvolvimento da tecnologia; -Fator preponderante no desenvolvimento do raciocínio cientifico de profissionais da área de saúde;

33 PESQUISA CLÍNICA PONTOS POSITIVOS (II) - Fator preponderante no desenvolvimento do raciocínio cientifico de profissionais da área de saúde; -Caminho para o uso de novas drogas, teoricamente melhores; -Fator de melhoria na qualidade e assistência aos pacientes; - Caminho para alcançar resultados que se apliquem à realidade e condições clínicas na população brasileira; - Atividade que deveria ser prioritária em oncologia;

34 PESQUISA CLÍNICA PONTOS NEGATIVOS - Meio de obtenção de lucros financeiros, por parte de investigadores e patrocinadores; - Tratada com pouco estímulo e muitos entraves burocráticos; - - Atividade pouco valorizada e que ainda sofre preconceitos por parte de médicos e população que tem medo de ser usada( cobaias ); - Atividade que necessita de muito investimento e atenção dos órgãos governamentais, inclusive no que se diz respeito à legislação.

35 PESQUISA CLÍNICA Benefícios 1) Investigadores - Experimentar novos tratamentos/tecnologia de ponta - Intercâmbio de informacões entre investigadores - Possibilidade de planejar futuras parcerias científicas - Aumento do prestígio da instituição - Recursosfinanceiros

36 2) Instituição PESQUISA CLÍNICA - Aumento do presígio - Recursosfinanceiros Benefícios - Incentivo à modernização - Atualização sobre novos métodos e procedimentos - Treinamento das equipes/oportunidade de trabalho

37 3) Pacientes PESQUISA CLÍNICA Benefícios - Melhor assistência médica - Acesso aos novos tratamentos e tecnologia de ponta - Diagnósticos mais apurados - Acompanhamentorigoroso

38 4) Indústria PESQUISA CLÍNICA Benefícios - Acesso aos pacientes - Acesso aos investigadores - Desenvolvimentos de palestrantes - Treinamento de líderes de opinião - Atividade pré marketing

39 Dados ClinicalTrials.gov(Janeiro 2017) estudos clínicos Estados Unidos: 1 estudo clínico para cada habitantes Canadá: 1 estudo clínico para cada habitantes Brasil: 1 estudo clínico para cada habitantes

40 Dados América Latina Chile: 1 estudo clínico para cada habitantes Argentina: 1 estudo clínico para cada habitantes Brasil: 1 estudo clínico para cada habitantes

41 Dados atuais

42 Dados atuais

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44 Dados atuais

45 Dados atuais

46 PESQUISA CLÍNICA Critérios Utilizados para escolha de países - Disponibillidade de sugeito de pesquida(94%) - Cumprimento de boas práticas clínicas(88%) - Qualidade dos investigadores(81%) - Qualidade do sistema ético dos protocolos (63%) - Flexibilidade das atividades regulatórias(50%) - Tamanho do mercado do fármaco(30%) - Velocidade do recrutamento dos pacientes Kengetz, Centerwatch 2002