Franciele Kipper e Andrew Silva III Curso de Sinalização Celular no Câncer

Transcrição

1 Franciele Kipper e Andrew Silva III Curso de Sinalização Celular no Câncer

2 É possível que um deles correlacione com a resposta clínica? Qual deles mimetiza melhor os efeitos encontrados na clínica? Quanto tempo depois devemos olhar as células para predizer o que vai acontecer quando a droga for administrada ao paciente?

3 Cultura primária x Linhagens celulares: Principais diferenças

4 IC 50 concentração capaz de inibir 50% do efeito da concentração máxima. Utilizada para agonista/antagonista EC 50 concentração na qual observa-se 50% do efeito da concentração máxima. Ou onde 50% da população demonstra o efeito desejado. Utilizado para drogas. DL 50 concentração capaz de matar 50% dos indivíduos afetados.

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6 O que os artigos mostram: linhagem mais sensível é aquela na qual o IC 50 é menor que algum valor de referência Mas e o que acontece com essa porção que sobreviveu ao tratamento?

7 E se eu olhar para essas células resistentes a longo prazo? Elas proliferam tanto quanto as não tratadas? Elas sofrem algum mecanismo de morte tardio? Elas entram em senescência? Elas estão paradas no ciclo? Ou apenas não apresentavam expressão satisfatória do alvo da droga no momento do tratamento e por isso não foram atingidas? Quanto tempo é curto e quanto tempo é longo prazo?

8 Cumlative Population Doubling Controle Droga A Droga B Droga C Dias em Cultura

9 Encontrei um fármaco que mata 50% das células após 24h na concentração de 1mM E como eu uso isso no meu paciente? Pesquisador Médico

10 Quem conhece a concentração plasmática da droga que utiliza no laboratório? Alguém utiliza a droga nessas concentrações? Como é o fluxo sanguíneo no órgão-alvo? A droga é capaz de chegar no órgão-alvo ou ela apenas pode ser utilizada in vitro? A droga precisa passar pela barreira hemato-encefálica? Como são os mecanismos de resistência a droga no tumor? BCRP1

11 Encontrei a dose administrada da minha droga em ratos, uso a mesma para tratar células humanas in vitro? Body Surface Area (BSA)

12 Logo: Considerando um rato com 200 g e um adulto normal com 70 kg Considerando a dose administrada ao rato de 10 mg/kg = 2 mg (total) Pela lógica anterior um adulto consumiria 700 mg, mas pela correção utilizando o BSA ele deve consumir 113mg do medicamento

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14 Como é a estabilidade da droga in vitro e in vivo? Como é a biodisponibilidade, absorção, excreção? Se eu quiser fazer um co-tratamento, qual a melhor combinação tempo x concentração? Isso é plausível de ser aplicado no paciente? AUC (Area Under the Curve): reflete a quantidade total do fármaco absorvida pelo organismo.

15 [ ] utilizadas in vitro são impossíveis de atingir no paciente: Ensaios mostrando modulação da expressão gênica em [ ] que são inviáveis in vivo Ensaios demonstrando efeitos de inibição de crescimento a curtíssimos prazos

16 Gráfico do Andrew de PD

17 Cada tumor possui diferentes calendários de administração do fármaco. Baseado na estabilidade da droga in vitro e in vivo deve-se pensar em maneiras de re-tratamento das células. Importante considerar que o que se deseja ver as vezes é o efeito crônico de um tratamento agudo, e não a manutenção do tratamento

18 Cumlative Population Doubling Controle Droga A Droga B Droga C Dias em Cultura

19 O que se espera que aconteça com o paciente? Reversão total do tumor ou terapia paliativa? Droga A Droga B Droga C

20 PFS (Progression Free Survival)= Tempo de Vida Livre de Progressão OS (Overal Survival)= Sobrevida Total DSF (Disease Free Survival) = Tempo de Vida Livre de Doença

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24 Depende do efeito que se deseja observar Para avaliar efeito de um fármaco novo e elucidar mecanismo de ação (se ele é capaz de induzir apoptose/necrose, autofagia, catástrofe mitótica, parada no ciclo) experimentos agudos são indicados Para comparar tratamentos (novo tratamento para determinado tumor x tratamento antigo) ou tentar aplicabilidade para pacientes experimentos crônicos devem ser pensados

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26 +glioma ity

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