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1 IMPLEMENTANDO ESTUDOS ADAPTATIVOS

2 Uma empresa propõe uma associação de 3 princípios ativos para tratar sintomaticamente afecções das vias aéreas superiores. Os estudos prévios demonstram a eficácia e segurança da associação, contudo há a necessidade de comprovar a superioridade da associação sobre os princípios ativos isoladamente. Os dados existentes não permitem uma inferência sobre a variabilidade de resposta dos medicamentos quando utilizados separadamente.

3 Problema: A resposta da variável primária de desfecho não é conhecida, não sendo possível se calcular o tamanho amostral (Escore de sintomas ou EVA). Como solucionar este problema? Como solucionar este problema? Delineamento Clásico Delineamento adaptativo

4 Problema: A resposta da variável primária de desfecho não é conhecida, não sendo possível se calcular o tamanho amostral. Como solucionar este problema? Como solucionar este problema? Delineamento Clásico Faz-se um estudo piloto com um número pequeno de pacientes para se conhecer a variabilidade dos parâmetros de desfecho. Com base no resultado do estudo piloto estimase o tamanho amostral final e executa-se o ensaio clínico.

5 Problema: A resposta da variável primária de desfecho não é conhecida, não sendo possível se calcular o tamanho amostral. Como solucionar este problema? Como solucionar este problema? Delineamento Adaptativo Faz-se um estudo com delineamento usual, mas planeja-se uma análise interina, sem interromper a inclusão de pacientes, faz-se a análise interina e se re-estima o tamanho amostral, que passa a ser o tamanho final a ser coletado.

6 Problema: A resposta da variável primária de desfecho não é conhecida, não sendo possível se calcular o tamanho amostral. Como solucionar este problema? Como solucionar este problema? Delineamento Adaptativo Faz-se um estudo com delineamento final, planeja-se uma análise interina, sem interromper a inclusão de pacientes, faz-se a análise interina e se re-estima o tamanho amostral, que passa a ser o tamanho final a ser coletado. ADAPTAÇÃO NO TAMANHO AMOSTRAL COM BASE NOS DADOS COLETADOS

7 Esta mesma associação trata diferentes tipos de Afecções de vias aéreas, como gripes, sinusites, faringoamigdalites, rinites alérgicas agudizadas.

8 Esta mesma associação trata diferentes tipos de Afecções de vias aéreas, como gripes, sinusites, faringoamigdalites, rinites alérgicas agudizadas. Contudo estas doenças apresentam perfil de sazonalidade diferente, sendo que as doenças com fundo alérgico tem uma distribuição maior no verão e na primavera, enquanto as infecciosas tem sazonalidade maior no inverno.

9 Esta mesma associação trata diferentes tipos de Afecções de vias aéreas, como gripes, sinusites, faringoamigdalites, rinites alérgicas agudizadas. Contudo estas doenças apresentam perfil de sazonalidade diferente, sendo que as doenças com fundo alérgico tem uma distribuição maior no verão e na primavera, enquanto as infecciosas tem sazonalidade maior no inverno. Problema 2: A resposta da variável primária muda dependendo da etiologia, o que interfere nas variâncias e nas estimativas de tamanho amostral. Como solucionar este problema?

10 Delineamentos Clássicos: Alternativa 1: Trabalhar com oversize, e depois fazer análise nos subgrupos encontrados. Alternativa 2: Restringir a população de análise para apenas 1 das indicações, o que obrigaria uma modificação de bula, restringindo as atuais indicações de bula. Alternativa 3: Fazer um estudo diferente para cada indicação, após ter sido realizado um piloto maior que contemple subgrupos de cada indicação

13 Delineamento Adaptativo: Alternativa 1: Planejar análises interinas, com re-estimativa de tamanho amostral baseado na população geral, e eventualmente nas sub-populações, nos períodos sazonais de mudança de perfil.

14 Delineamento Adaptativo: Alternativa 1: Planejar análises interinas, com re-estimativa de tamanho amostral baseado na população geral, e eventualmente nas sub-populações, nos períodos sazonais de mudança de perfil. No exemplo citado: poderia se fazer uma análise interina no meio do verão, outra análise interina no meio do inverno e uma terceira e última análise interina no meio da primavera. Todas elas acompanhadas com re-estimativa de tamanho amostral para cada período.

15 Delineamento Adaptativo: Alternativa 2: Planejar uma segunda análise interina, com reestimativa de tamanho amostral baseado na população geral após número fixo de pacientes incluídos e só fazer outra análise iterina se houver mudança de variância.

16 Delineamento Adaptativo: Alternativa 2: Planejar uma segunda análise interina, com reestimativa de tamanho amostral baseado na população geral após número fixo de pacientes incluídos e só fazer outra análise iterina se houver mudança de variância. No exemplo citado: poderia se fazer uma análise interina após a coleta de 20 pacientes por grupo, analisa-se a variância e se preve nova análise interina para se realizar após a inclusão de mais 20 pacientes por grupo.

17 Delineamento Adaptativo: Alternativa 2: Planejar uma segunda análise interina, com reestimativa de tamanho amostral baseado na população geral após número fixo de pacientes incluídos e só fazer outra análise iterina se houver mudança de variância. No exemplo citado: poderia se fazer uma análise interina após a coleta de 20 pacientes por grupo, analisa-se a variância e se preve nova análise interina para se realizar após a inclusão de mais 20 pacientes por grupo. Se a variância for similar nas duas análises re-estimase o tamanho amostral e não se faz novas análises interinas. Se estiver havendo mudança nas variâncias, preve-se nova análise interina após outro grupo de pacientes serem incluidos.

18 Delineamento Adaptativo: Alternativa 2: Planejar uma segunda análise interina, com reestimativa de tamanho amostral baseado na população geral após número fixo de pacientes incluídos e só fazer outra análise iterina se houver mudança de variância. ADAPTAÇÃO NO TAMANHO AMOSTRAL COM BASE EM INCREMENTOS DE TAMANHO FIXO

19 Modelo adaptativo com randomização proporcional ADAPTAÇÃO CONFORME RESPOSTA Aplicação: Quando se deseja minimizar a exposição para um tratamento com pior eficácia, ou com maior risco. Prioriza-se o melhor tratamento. Estudos Fase: II, II / III e III Exemplificando (estudo de dor) Estudo comparativo entre dois analgésicos (controle e novo analgésico), paralelo, duplo-cego. O tratamento controle apresenta elevado índice de efeitos colaterais gástricos e baixa eficácia. A variável resposta é o efeito analgésico do medicamento (escala visual analógica de dor, por exemplo)

20 Modelo adaptativo com randomização proporcional ADAPTAÇÃO CONFORME RESPOSTA Solução clássica: Realizar um estudo com dois grupos, duplo-cego, um utilizando o medicamento controle e outro utilizando o medicamento novo. Utilização de dose única e avaliação da melhora do escore de dor (variação do escore em 2 pontos). Após a finalização do estudo, comparam-se os dois grupos e avalia-se a superioridade entre os tratamentos Problema: expôs-se muitos pacientes ao tratamento controle, que já se sabia ter elevado risco de eventos adversos e baixa eficácia.

21 Modelo adaptativo com randomização proporcional ADAPTAÇÃO CONFORME RESPOSTA Solução clássica: Realizar um estudo com dois grupos, duplo-cego, um utilizando o medicamento controle e outro utilizando o medicamento novo. Utilização de dose única e avaliação da melhora do escore de dor (variação do escore em 2 pontos). Após a finalização do estudo, comparam-se os dois grupos e avalia-se a superioridade entre os tratamentos Problema: expôs-se muitos pacientes ao tratamento controle, que já se sabia ter elevado risco de eventos adversos e baixa eficácia.

22 Modelo adaptativo com randomização proporcional ADAPTAÇÃO CONFORME RESPOSTA Solução adaptativa: Realizar o mesmo desenho do estudo. Acompanha-se a resposta da mesma forma Mas, a randomização seria feita com uma adaptação conforme a resposta, na qual:

23 Modelo adaptativo com randomização proporcional ADAPTAÇÃO CONFORME RESPOSTA Solução adaptativa: Realizar o mesmo desenho do estudo. Acompanha-se a resposta pelo mesmo tempo Mas, a randomização seria feita com uma adaptação conforme a resposta, na qual Paciente 1 Randomização Sucesso Insucesso O próximo paciente permaneceria neste grupo de tratamento O próximo paciente seria do outro grupo

24 Modelo adaptativo com randomização proporcional ADAPTAÇÃO CONFORME RESPOSTA TRT A: S S F S S S F TRT B: S F Paciente Análise baseada em seqüência / proporção

30 Modelo adaptativo com randomização proporcional ADAPTAÇÃO CONFORME RESPOSTA Solução adaptativa - Críticas: Esta solução foi proposta para reduzir o número de insucessos de tratamento num estudo. Contudo, o ganho é limitado, pois pode haver uma perda de PODER do estudo em comparação à distribuição uniforme. Este tipo de metodologia só se aplica para estudos onda a resposta ao tratamento é rápida, pois deve-se concluir um paciente para poder incluir outro.

31 Modelo adaptativo com randomização proporcional upand-down Aplicação: Identificação de dose ideal de uma droga. Estudos Fase: II

32 Modelo adaptativo com randomização proporcional upand-down Aplicação: Identificação de dose ideal de uma droga. Estudos Fase: II Exemplificando Estudo de novo medicamento biológico (CNF021-03), derivado de peptídeo, com ação analgésica periférica. Estudos pré-clínicos mostraram ser droga de longa duração (24 horas), sem efeitos colaterais, com potência superior a da morfina (60 mg de sulfato de morfina corresponde a 40 µg do CNF021-03). Problema: Definir segurança, eficácia, posologia e janela terapêutica em estudo fase 2

33 Modelo adaptativo com randomização proporcional upand-down Solução clássica: Fazer um estudo com vários grupos (n fixo), cada um com uma dose diferente e com intervalos entre as doses diferentes. Estruturar os objetivos primários (eficácia e segurança) e elencar os eventos adversos possíveis Após coleta de dados, analisar os resultados e determinar a faixa terapêutica. Problema: realização de muitos grupos, com muitos voluntários expostos a posologias inadequadas

34 Modelo adaptativo com randomização proporcional upand-down Solução clássica: Fazer um estudo com vários grupos (n fixo), cada um com uma dose diferente e com intervalos entre as doses diferentes. Estruturar os objetivos primários (eficácia e segurança) e elencar os eventos adversos possíveis Após coleta de dados, analisar os resultados e determinar a faixa terapêutica. Problema: realização de muitos grupos, com muitos voluntários expostos a posologias inadequadas

35 Modelo adaptativo com randomização proporcional upand-down Solução adaptativa: Fazer um estudo com árvore decisória, onde a dose varia conforme a resposta observada com o paciente prévio, com base no efeito e na toxicidade. Estruturar os objetivos primários (eficácia e segurança) e elencar os eventos adversos possíveis A própria randomização define as melhores estratégias com base frequentista (distribuição de freqüência de uso). A grande vantagem desta técnica é que permite reduzir o n e o tempo de realização do estudo.

36 Modelo adaptativo com randomização proporcional upand-down Solução adaptativa: Fazer um estudo com árvore decisória, onde a dose varia conforme a resposta observada com o paciente prévio, com base no efeito e na toxicidade. Estruturar os objetivos primários (eficácia e segurança) e elencar os eventos adversos possíveis A própria randomização define as melhores estratégias com base na distribuição de freqüência de uso. A grande vantagem desta técnica é que permite reduzir o n e o tempo de realização do estudo.

37 Modelo adaptativo com randomização proporcional upand-down Solução adaptativa: Fazer um estudo com árvore decisória, onde a dose varia conforme a resposta observada com o paciente prévio, com base no efeito e na toxicidade. Estruturar os objetivos primários (eficácia e segurança) e elencar os eventos adversos possíveis A própria randomização define as melhores estratégias com base frequentista (distribuição de freqüência de uso). A grande vantagem desta técnica é que permite reduzir o n e o tempo de realização do estudo.

38 Modelo adaptativo com alteração de grupo de tratamento Aplicação: Indicado para fase de aprendizado, na qual permite-se ao investigador trocar o grupo de tratamento se houver sinais de pouca eficácia, ou preocupações de segurança Estudos Fase: II, II / III e III

39 Modelo adaptativo com alteração de grupo de tratamento Aplicação: Indicado para fase de aprendizado, na qual permite-se ao investigador trocar o grupo de tratamento se houver sinais de pouca eficácia, ou preocupações de segurança Estudos Fase: II, II / III e III Exemplificando Estudo de novo medicamento para o tratamento de câncer pulmonar, que apresenta boa resposta e baixo índice de efeitos colaterais. Objetivo: Definir superioridade em relação ao tratamento padrão quanto a redução da extensão da doença, progressão, mortalidade a curto prazo, qualidade de vida e nível de segurança

40 Modelo adaptativo com alteração de grupo de tratamento Solução clássica: Realização de um estudo com dois grupos controle x medicamento teste, paralelo, randomizado duplo-cego Após a coleta de dados dos dois grupos, com n fixo, faz-se a análise dos dados. Define-se superioridade e segurança. Problema: Exposição de muitos pacientes para um tratamento que pode apresentar maior grau de mortalidade e menor segurança

41 Modelo adaptativo com alteração de grupo de tratamento Solução adaptativa: Realização de um estudo com dois grupos controle x medicamento teste, paralelo, randomizado duplo-cego Durante o estudo o paciente pode mudar de grupo caso não haja resposta terapêutica, ou progressão de doença, sem que haja abertura do protocolo Vantagem: Utilização de menor número de pacientes no estudo e melhor relação ética (desvio de pacientes para o melhor tratamento)