O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística?

Transcrição

1 O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística? Dra. Fabíola Villac Adde Unidade de Pneumologia Instituto da Criança Hospital das Clínicas FMUSP APAM 21/03/15

2 Alteração genética Produção de proteína defeituosa (CFTR) Transporte inadequado do cloro nas células

3 Consequências: - níveis de sódio e cloro no suor - viscosidade das secreções gl. mucosas: ductos pancreáticos, brônquios, fígado, intestino obstrução ductos perda da função glandular

4 Fibrose Cística Tratamento Doença pulmonar Fluidificação das secreções: inalações com SF, SF + BD, solução salina hipertônica, dornase alfa, antibióticos Erradicação da Pseudomonas Antibióticos orais ou endovenosos quando houver agudização da doença respiratória Azitromicina

5 Fibrose Cística Tratamento Doença pulmonar Fisioterapia respiratória diária Exercícios Oxigenoterapia Transplante Pulmonar

6 Fibrose Cística Tratamento Doença pancreática Dieta rica em calorias, proteínas e gorduras refeições habituais diversos pequenos lanches suplementos nutricionais hipercalóricos

7 Tratamento Doença pancreática Uso adequado das enzimas pancreáticas junto a cada refeição Uso de vitaminas diariamente - Dieta hipercalórica por gastrostomia, à noite, em casos selecionados Pacientes bem nutridos melhor pulmão e melhor qualidade de vida

8 Sobrevida na FC

9 O número de adultos com FC é crescente

10 O que há de novo no tratamento da Fibrose Cística?

11 Novos antibióticos inalatórios e formulações em pó

12 Tobramicina em pó = ZOTEON - Eficácia semelhante à tobramicina em solução - Vantagens - menor tempo de inalação (5 x 20 minutos) - portátil - dispensa de energia elétrica - higiene facilitada Melhor adesão ao tratamento - Desvantagens - tosse em alguns casos

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15 Aztreonam inalatório Nova alternativa de droga nebulizada antipseudomonas 3 inalações ao dia (~3 min.cada) 28 dias meses alternados

16 Antibióticos inalatórios em estudo - Ciprofloxacina - Levofloxacina - Slit Amicacina

17 Classes de mutações do gene FC (CFTR)

18 Pesquisas Desenvolvimento de moléculas pequenas Correção farmacológica da proteína CFTR de acordo com a classe de mutação: melhorar o transporte, expressão e função da CFTR

19 Nov/2011 Ivacaftor: agente oral desenvolvido para aumentar o tempo que os canais de cloro ativados nas células permanecem abertos ( potenciador )

20 Nov/2011 Estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado para avaliar o ivacaftor, um potenciador do CFTR, em pctes com FC 12a e pelo menos uma mutação G551D

21 Nov/2011 Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 83 pacientes Grupo placebo = 78 pacientes Duração: 48 sem Idade média = 25,5 a Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%

22 Resultados Ivacftor x Placebo Após 24 sem: diferença de 10,6% no VEF1 Manutenção da melhora por 48 sem. 55% risco de exacerbações após 48 sem.

23 Resultados Ivacftor x Placebo QQV-FC (domínio respiratório): diferença de 8,6 pontos Nutricional: diferença de ganho peso = 2,7 Kg Cloro no suor: diferença de -48,1 mmol/l

24 Efeitos colaterais Resultados - Semelhantes entre os grupos - Ivacaftor: enzimas hepáticas em 1 caso (interrompido estudo) e hipoglicemia em 2 -+ frequente no ivacaftor: dor de cabeça, resfriado, obstrução nasal, rash, tontura

25 Conclusões Ivacftor levou a melhora da função pulmonar já em 2 sem., que foi mantida por 48 sem. Tb observou-se melhora em: Seguro - exacerbações - sintomas respiratórios - peso - cloro no suor

26 Grupo tratamento (150 mg ivacaftor 12/12h) = 26 pacientes Grupo placebo = 26 pacientes Duração: 48 sem Idade média= 8,9 anos VEF1 médio = 84% Todo tratamento de base era mantido, exceto NaCl7%

27 Resultados Após 24 semanas - grupo ivacaftor x placebo - VEF1: 12,6% x 0,1% - Peso: média de de 3,7 x 1,8 Kg - Cl suor: - 55,5 X 1,2 mmol/l - Melhora na qualidade de vida

28 VEF1 média variação Após 3 anos de tratamento: - Seguro - Bem tolerado - Manteve a melhora na função pulmonar e no peso

29 Aprovação FDA em Jan/2012 para mutação G551D Aprovação FDA em Fev/2014 p/ mais 8 mutações: Custo alto: ~ US$ /ano

30 Mutação DF508 Droga em estudo: Lumacaftor Melhora o processamento da proteína CFTR, permitindo sua chegada na superfície da célula e o transporte de cloro Via de uso: oral Porém: efeitos ainda não muito significativos nos pacientes; mais estudos em andamento, em associação com ivacaftor

31 Estudo muito complexo, em > 18a, vários subgrupos, tratamento x placebo por 21 a 56 dias em 3 etapas DF508 homozigoto (159 pctes) testados lumacaftor nas doses: 200, 400 ou 600 ou 800 mg/dia por 14 a 28 dias associados a Ivacaftor: 150 ou 250 mg 2x/dia por mais 7 a 28 dias DF508 heterozigoto (27 pctes) Lumacaftor 600 mg/dia (28d)+ Ivacaftor 250 mg 2x/dia (28d)

32 Resultados Média: idade= 28,6 a VEF1= 68% N Participantes: Etapa 1 = 62; Etapa 2 = 109; Etapa 3 = 15 Em alguns subgrupos: - Discreta cloro suor - Discreta melhora no VEF1 (com doses > lumacaftor) Poucos efeitos adversos: aperto no peito ou falta de ar Sem melhora nos DF508 heterozigotos

33 ATALUREN - Molécula em desenvolvimento como terapia corretora para doenças causadas por mutações nonsense como a FC - Promove leitura pelo ribossomo de codons com terminação prematura e produção da CFTR completa e funcional - Uso oral Ex. de mutações nonsense na FC: G542X, W1282X, R1162X, R553X

34 Estudo multicêntrico N= 238

35 Resultados VEF1

36 Resultados Exacerbações: sem x com tobramicina inalatória

37 Resultados: VEF1 sem x com tobramicina inalatória dif. 5,7%

38 ESTUDO FASE 3 DA EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ATALUREN (PTC 124 ) EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA COM MUTAÇÃO NONSENSE ACT CF = Ataluren Confirmatory Trial

39 = 9 consultas Obs.: Sem uso de tobramicina inalatória no mínimo há 4 semanas do início do estudo

40 Conclusões Muitas pesquisas em andamento para se tentar corrigir os defeitos básicos da FC Manter o pulmão bom com os tratamentos disponíveis e nutrição adequada, para no futuro usufruir desses novos tratamentos

41 Conclusões Pacientes já com colonização crônica por pseudomonas Novos antibióticos inalatórios, formulações em pó Facilitar o dia-a-dia do paciente, alternativas para bactérias resistentes

42 Conclusões Grande perspectiva Terapias moduladoras do processamento do CFTR Tratamento individualizado aos pacientes, de acordo com a classe de mutação