Cirrose descompensada:

Transcrição

1 Cirrose descompensada: Poderemos tratar com as novas medicações? Primun non nocere Cláudio G. de Figueiredo Mendes Serviço de Hepatologia Santa Casa do Rio de Janeiro

2 Disclosures

3 História Natural e Indicadores de Sobrevida na Cirrose As the population that is infected with the hepatitis C virus (HCV) ages, the number of patients with decompensated cirrhosis is expected to increase ASTRAL-4 -N EnglJ Med.2015 Dec 100 Probabilidade de sobrevida(%) Cirrose Descompensada n=843 Cirrose compensada n= Meses Sobrevida (%) Sobrevida (%) yr 2 yr 1 yr 2 yr 1 yr 2 yr Child Pugh A Child Pugh B Child Pugh C 1 yr 2 yr 1 yr 2 yr Compensada Descompensada Compensada : sem Ictericia/Ascite/EH/HDA D Amico G, et al. J Hepatology. 2006;44:

4 Hepatite C Qual o alvo da RVS no Cirrótico? COMPENSADA: -Prevenção das complicações da doença hepática avançada e da mortalidade relacionada as doenças hepáticas e reversibilidade da cirrose DESCOMPENSADA: -Reversibilidade da descompensação(ponto de retorno mal definido) -Regressão da fibrose e da incidência CHC (ainda não clara) -Saída da lista - Redução da mortalidade por hepatopatia e outras causas.

5 Aspectos marcantes no tratamento da doença hepática avançada Maioriados ptesalcançamrvs com DAAs Todavia, as opçõesterapêuticassãomaislimitadasna cirrose descompensada O Tratamentoé seguroe bemtolerado A maioria dos pacientes se beneficia Risco reduzido de complicações durante o tratamento Melhora a sobrevida geral e relacionada a doença hepática

6 75% de redução da mortalidade em cirróticos descompensados Meta-Analysede ptscom RVS vsptessemrvs Terapia baseada no INF Simmons B, CID 2015;61; September 1

7 Todas as causas de mortalidade são reduzidas após RVS em pacientes com doença avançada n = 530 pt Interferon+ Riba Ishak 4 27% Ishak 5 19% Ishak 6 54% Todas as causas de mortalidade(%) Todas as causas de mortalidade P < Com RVS tempo (anos) Sem RVS Mortalidade por Hepatopatia ou transplante de fígado (%) Mortalidade relacionada a causa hepática ou transplante de figado 30 Sem RVS P < Com RVS tempo (anos) CHC (%) 30 CHC 20 P < Sem RVS 10 Com RVS tempo (anos) Falência Hepático (%) Falencia hepática 30 P < Com RVS tempo (anos) Sem RVS F3/4, compensados Van der Meer AJ et al. JAMA. 2012;308(24):

8 Espectro da Doença Hepática Crônica Avançada Podemos identificar um ponto de Beneficio/ reversibilidade? Compensado Child-Pugh A MELD <10 CHC como Indicação de Transplante Descompensado Child-Pugh B H Portal leve/moderada Descompensado Child-Pugh C Hipertensão Porta Grave/refrataria com complicações Muitas opções Elevada chance de RVS Elevada Chance de beneficios clínicos Provavel cura antes dos desfechos graves Poucas opções Pequena redução de RVS Provavel cura antes dos desfechos mais desfavoraveis Moderada Chance de benefícios Poucas opções chance de RVR (<60%) Risco de morte antes ou depois da RVS Modesto benefício em curto prazo

9 Aspectos à considerar antes de tratar pacientes Descompensados RVS influenciada pela reserva funcional do Fígado CP-A (~95%) vs. CP-B (80-90%) vs. CP-C (<80%) Tolerabilidade e segurança requerem acompanhamento próximo Disfunção Renal pode estar presente Falha terapêutica pode impactar no pós-transplante Deve-se pensar em tratar depois do transplante

10 Sofosbuvir + daclatasvir Grazoprevir + elbasvir 2015/2016 Agents Sofosbuvir + ribavirin ± pegifn Ledipasvir/ sofosbuvir Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir Simeprevir + sofosbuvir

11 DAA: Esquemas disponíveis para cirróticos Descompensados Gen 1 G1-6 Sofosbuvir + RBV Ledipasvir- Sofosbuvir ± RBV G1,4 (3,6) Subótimo Indisponivel no SUS G1,4 [Simeprevir + Sofosbuvir] Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV G1-6 Risco accessed March 13, 2015 EASL Guidelines, 2015

12 Opções terapêuticas em Pts cirróticos DAA Via metabólica Função hepática CP-A CP-B CP-C Função Renal Sofosbuvir ± Ledipasvir Renal sim sim sim Não se CrCl < 30 ml/min Daclatasvir Hepatica sim sim sim sim, mas não estudadasem Dialise Simeprevir Hepatica sim (sim) Não Não se CrCl < 15 ml/min Ombitasvir/Pari taprevir/r Hepatica sim Não Não sim, mas não estudada em dialise Dasabuvir Hepatica sim Não Não sim, mas nãoem dialise Elbasvir/grazop revir Hepatica sim Não Não sim Ribavirina Renal sim sim sim sim, ajustada Bifano M, et al. AASLD Abstract 1362.Garimella K, et al. Clin Pharm P43. Sofosbuvir [package insert]. Simeprevir [package insert]. Khatri A, et al. AASLD Abstract 758. German et al. AASLD Abstract 467. Kirby R, et al. 8th International Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy PO20

13 SOF/SMV±RBV em pacientes Gen 1 Cirróticos: compensados vs. Descompensados % % 80 75% 80 73% RVS4 60 RVS N=180 N=81 Compensado Descompensado 0 N=101 N=55 Compensado Decompensado Jensen D, AASLD, 2014, A45 Saxena V, Hepatology, 2015, in press

14 LDV/SOF + RBV em CirróticosGen-1/4 Descompensados, Naïve e Experimentados semanas com RIBA SOLAR 1 parece suficiente SOLAR 2 RVS12 /CPT Classe LDV/SOF + RBV x 12 wks RVS12 /CPT Classe LDV/SOF + RBV x 12 wks RVS12 (%) RVS12 (%) recaidas 1 morte 26/30 24/27 19/22 18/20 1 recaida 2 mortes 1 recaida 1 morte 1 THFU 1 recaida 1 morte /23 22/23 17/20 13/18 CPT B CPT C 3 recaída 1 recaida 1 recaida 2 mortes 1 recaida 3 mortes 1 a/d CharTHon M, Gastroenterology, 2015; Manns M, EASL, 2015

15 LDV-SOF + RBV por12 semé EfetivoparaG1&4 LDV/SOF+RBV 12 sem 24 sem RVS12 (%) 7 recidivas 2 recidivas 1 óbito 2 óbitos 3 recidivas 3 recidivas 3 óbitos 5 óbitos Ribavirina POUPA TEMPO CPT B CPT C todas: 48/56 48/52 36/43 39/48 GT1: 45/52 46/50 35/40 38/46 GT4: 3/4 2/2 1/3 1/2 A analiseexcluiu13 pts antes da semana12 pos-tratamentocom HCV RNA indetectavel pre-transplanteand 3 pretransplantqueeramcpt A no baseline (95% IC) Gane E, APASL 2016

16 SOF + DCV + RBV para Pts Descompensados: ALLY-1 N=48 Child-Pugh - 67% CP-B 33% CP-C G1-4 (71% G1) 60% experimentados Variação do MELD % MELD >15 10 recidivas sem óbitos 30/32 22/24 3/3 9/16 5/10 2/3 Poordad F. Hepatology Jan 11.

17 24 semanas

18 EAP UK Eficáciado SOFO + NS5A em Pts Descompensados G 3 SOF-LDV SOF-LDV/RBV SOF/DCV SOF/DCV/RBV All 12 sems 100 RVS12 (%) DCV>LDV Mas ambos subótimos Sem estudos Head to head P= recidivas 5 óbitos 2/7 39/60 5/7 86/118 G3 18 recidivas 7 óbitos N=67 N=125 N=172 cirrótico descompensado; N=14 LT, N=6 doença extra-hepática Foster G, J Hepatol 2016, in press

19 Sofosbuvir/Velpatasvirparapts cirróticoshcv Descompensados: ASTRAL-4 sem n=75 SOF/VEL n=75 SOF/VEL+RBV n=75 SOF/VEL RVS12 36 RVS12 Ribavirina necessária sobretudo para Gen 3 neste esquema: Ainda assim subótimo ns RVS12 HCV GT 1-6 PtesCPT B Randomizadosto 1x/dia, oral, SOF400 mg/vel100 mg ±RBV Efeitoscolaterais astenia, náuseas e cefaléia Pts(%) N= todos GT 1 GT 3 GT 2, 4, 6 Curry, MP, N EnglJ Med.2015 Dec GT1 GT3 GT2,4, 6 Recidiva VBT 1 1 óbito/transplante

20 Conclusões: GT1 SOF/DCV ou SOF/SMV 12s sem RBV A+: igual ao não-cir, mas com RBV A-: SOF/DCV + RBV 12s SOF/DCV 24s (RBV opcional) SOF/SMV 24s (RBV opcional) SOF/DCV 24s (RBV se tolerar) Adaptado de Cheinquer

21 Conclusões: GT3 Tolerantes a PEG/RBV SOF + PEG/RBV 12s Intolerantes a PEG/RBV SOF/DCV + RBV 12s SOF/DCV 24s (RBV opcional) Adaptado de Cheinquer

22 30% Segurança: SMV-SOF ±RBV Casosvs. ControlesNão-Tratados Simepreivr/sofosbuvir ± ribavirin (n=55) Untreated (n=166) 20% 22% 18% 20% 20% 21% % Coorte 12% 10% 0% p = 0.54 p = 0.13 p = 0.86 Adverse Event(s) Infection(s) Decompensation

23 Risco vs. Benefício dos DAA em cirróticos Descompensados Idade <65 Idade >65 Resultado clínico Maleficio EAS/MELD piora 2 Benefício MELD melhora 2 Maleficio- EAS/MELD piora 2 Benefício MELD melhora 2 Albumina >3.5 g/dl Albumina <3.5 g/dl 14 (14%) 94 (33%) 29 (28%) 53 (18%) 9 (32%) 14 (33%) 4 (14%) 6 (14%)

24 Como fica a segurança terapêutica? EA sériosdurante o Tratamentocom SOF + NS5A Número de eventos (% de EA sérios) Número de pacientes (% da população geral) EA sérios Total (25.5%) Provavelmente relacionados à doença hepática e/ou terapia do HCV Provavelmente não - relacionados à doença hepática e/ou terapia do HCV 138 (78.9%) 100 (21.4%) 37 (21.1%) 37 (7.9%) Ascite 55 (31.4%) 38 (8.1%) EH 28 (16%) 23 (4.9%) Sangramento varicoso 6 (3.4%) 6 (1.3%) Infecção 26 (14.9%) 23 (4.9%) Transplante Hepático (3.4%) CHC novo -- 7 (1.5%) Suspensãodos DAAs (9%) óbitos (3.0%) Foster G, J Hepatol 2016, in press

25 Segurançada terapiacom DAA em cirróticos Descompensados De maneira geral, os DAAs parecem ser seguros e os efeitos adversos parecem relacionados à doença hepática avançada e/ou toxicidade da Ribavirina Ribavirina é associada a anemia (mais comum EA) É dificil determinar o quanto os DAAs podem contribuir para os EA a maioria dos estudos não terem controle Em escassos estudos controlados, EA parecem mais relacionados à doença hepática do que aos DAAs Acidose Lática ocorreu em 5/35 (14%) pts durante o tratamento - nenhum caso de acidose lática foi observado antes do tratamento Welker T J Hepatol 2016 Saxena V, Hepatology, 2015

26 DEVELOPMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN HCV CIRRHOTIC PATIENTS TREATED WITH DIRECT ACTING ANTIVIRALS Federica Buonfiglioli* 1, Fabio Conti1, Pietro Andreone1, Cristina Crespi2, Francesco Giuseppe Foschi3, Marco Lenzi1, Giuseppe Mazzella1, Gabriella Verucchi1, Stefano Brillanti1 1DIMEC, University of Bologna, 2Medicina Interna, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna, 3Medicina Interna, Ospedale di Faenza, Faenza (RA), Italy

27 Podemos definir quais pts têm maior risco durante o tratamento? Estudo Tratamento Medida de dano Preditores Saxena SMV/SOF±RBV Descompensação bilirubina >1.3 mg/dl EH Foster LDV/SOF ou DCV ± RBV Piora do MELD e/ou EA sérios Idade 65 anos Albumina <3,5 mg/dl Na <135 Saxena V, Hepatology 2015 Foster G, J Hepatol 2016

28 Afinal, quais pacientes com doença hepática avançada devem ser tratados com DAAs? Todos os pts com razoável chance de RVS e de sobreviver depois da RVS Como definir estes pts?

29 Primeiramentedefinaquemtem poucas chances de RVS Pts com diminutas chances de RVS e de sobreviver após RVS Inelegibilidade a RIBA Não-respondedores previos aos esquemas com NS5A (resistência RAVs) Ins. Renal CHC Avançado Outras co-morbidades sérias Cirrose descompensada : Child- Pugh C ou MELD > 20 (Depende do tempo em lista)

30 Quala linhado tempo paramelhoraem pts descompensados após RVS com DAAs? 247 pts com cirrose descompensada com RVS12 CPT escore muda do baseline até 24 sem pós-cura em pts CPT B/C CPT melhora em 40% (72/180) pts CPT B CPT melhora em 76% (51/67) pts CPT C 64% (43/67) evoluem para CPT B; 12% (8/67) evoluem para CPT A Gane E, APASL 2016

31 MELD mudado Baseline para24 semanaspos- Tratamento em Pts CPT B/C No FU-24 assessment for *9 patients, 9 patients. Gane E, APASL 2016

32 Resposta Clínica e Bioquimica em Pts tratados com DAA listados para transplante hepático (CPT A-C) Coorte Francesa Multicêntrica Resposta completas: Bil total <2, TP<1.2, alb <3.5 + sem ascite ou EH Resposta parcial: Melhora no escore CP Sem Resposta Cirrose N=53 CHC N=70 36% 36% 30% 57% 13% 28% Mean follow-up: 68 sems (12-95) 72% Child A 21% Child B 25% Child C Coilly A, AASLD 2015, Abstract 95

33 Ponto de melhora e saída da Lista de transplante Autor, Região Pascasio, ESP Coilly, França N com Cirrose Mediana (variação)meld pre- Tratamento Duração do follow-up pos-tratamento 13 (6-18) 12±5.2 (78% CP:B/C) sem % Saída da lista 20% 18% % Melhora (mas semsaídada lista) -- 16% Coilly A, AASLD 2015, Abstract 95 Pascasio J, EASL 2016, Abstract FRI-464

34 Quais os preditores de resposta completa? Resposta completa : Bil total <2, TP<1.2, alb>3.5 + sem ascite ou EH 7.5 Plt count Albumin CPS MELD AUC para Child-Pugh : CP melhor que MELD Coilly A, AASLD 2015, Abstract 95

35 Existe algum ponto de reversibilidade? Provavelmente tempo insuficiente para melhora Impossibilidade de recuperar Função Hepática Algumas dicas: Idade avançada capacidade de regeneração? Shunt porto-sistemico avançado? Acentuada perda da integridade funcional? Necessidade de melhores ferramentas para entender o limite da regeneração e da reversão pós-cura

36 Taxa de mortalidade 3-Meses em Pts com Cirrose segundo o MELD MELD < >40 3-meses mortalidade 1.9% 6.0% 19.6% 52.6% 71.3% Wiesner R, et al Gastroenterology 2003;124:91 96 Complicações da Cirrose persistiram durante o tratamento Pts com MELD mais alto, apresentaram maior mortalidade antes mesmo de terem oportunidade de melhorar pelo tratamento Merion et al. AJT 2005

37 Sumário Quem deve ser tratado? Cirrose compensada Child-Pugh A MELD <10 Cirrose Descompensada Child-Pugh B H Porta leve a moderada (falta definição precisa) Cirrose descompensada Child-Pugh C MELD>20? Ins Renal Tratar sem dúvida Tratar a maioria Considere idade, grau de H. Porta, complicações Não trate, a menos que transplante não seja indicado ou a expectativa de sobrevida > 6 meses

38 AASLD Guiaparapacientescom cirrosedescompensada Referenciarparacentroespecializadoemtratamentode hepatite C (preferencialmente com transplante hepático) Evitar-IFN, TVR, BOC, SMV, OMV/PTV/RTV + DSV, ou monoterapia com RBV ou DAA AASLD/IDSA Guidance for Decompensated Cirrhosis População GT1/4 GT1/4, SOF failure RBV Eligible RBV Ineligible DCV + SOF LDV/SOF DCV + SOF 12 wks + low-dose RBV* Not recommended 12 wks + low-dose RBV* 24 wks + low-dose RBV* 24 wks Not recommended *Initial dose of 600 mg/day, increased as tolerated. AASLD/IDSA. HCV guidelines. December 2015.

39 Detecção RAVs A utilidade do teste RAVsdepende da populaçaoe do regime terapêutico RAVsnão é necessária com expectativa RVR > 95% RAVs provavelmente útil em PTS com expectativa de resposta subotima - Rx Tratamento (DAAs previo) - Cirróticos descompensados - Possibilidade de reduzir tempo tratamento - Escolha de esquemas com elevada barreira genética

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