Cura Anunciada da Hepatite C

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1 Cura Anunciada da Hepatite C Hoel Sette Junior Doutor em Gastroenterologia pela FMUSP Pós doutorado na Univercidade de Londres Diretor Clínico Pró-Fígado - São Paulo Sem conflitos de interesses

2 CÂMARA DOS DEPUTADOS COMISSÃO DE SEGURIDADE SOCIAL E FAMÍLIA Tópicos da Apresentação 1. Vírus C - Histórico 2. Infecção Sistêmica - manifestações extra hepáticas - Morbidade / mortalidade 3. Epidemiologia - Mundo / Brasil 4. Tratamento - Evolução histórica 5. Cura anunciada 6. Investimentos na Saúde - Diagnósticos Procura ativa - Tratamento Índia US$ Atenção Primária

3 Marcos da Descoberta das Hepatites Virais Blumberg, BS et all JAMA New antigen in leukemia sera London, W. T / Blumberg, BS Ann Intern Med 1969 Australia antigen Feinstone, SM et all Feinstone, SM et all Provost, PJ et all Choo, Q L et all Kuo, G et all Science IEM HAV N Engl J Med 1975 Transf. Ass. Hepatitis Non A, non B Proc Soc Exp Biol Med 1979 Cuture in Vitro HAV Science 1989 Isolation cdna clone NANB Science 1989 An assay circ. Antibodies Alter, H. J N Engl J Med 1989 Detection of antibody to HCV followed recipientes transfusion acute & chronic NANB hepatitis Harvey J Alter 2014 London EASL

4 Visualização do Vírus C: 1993 O VHC é vírus RNA de hélice simples com polaridade positiva, envelope lipídico e diâmetro de nm. Pertence ao gênero Hepacivirus da família Flaviridae. Apresenta alta taxa de produção virions /dia. Sete tipos de genótipos: 1 a nm Imunomicroscopia eletrônica com partículas de ouro Cortesia: Dr. X. Li, Miami

5 Animais susceptíveis Significado: células replicando o RNA-HCV em cultura de longo prazo são úteis para a análise das dinâmicas e variações do HCV e para a análise evolutivas de resistência a droga

6 No ciclo de replicação do HCV. O HCV entra na célula, em um processo de múltiplas etapas, envolvendo vários receptores do hospedeiro e coreceptores

7 Manifestações extra Hepáticas do VHC Depressão, fadiga crônica, irritabilidade Vasculite crioglobulinemia mista Glomerulonefrite intersticial Doença linfloproliferativa linfoma Síndrome de Sjogren Artrite reumatoide como poliartrite Produção de auto-anticorpos- tireoidite, psoríases, DM Jacobson Clni Gastro Hepatol 2010

8 Epidemiologia A Hepatite C é na atualidade o maior problema de saúde publica da humanidade A OMS estima que milhões de pessoas estão cronicamente infectadas pelo HCV O HCV é a principal causa de cirrose, HCC e óbito relacionado a doenças do fígado nos países ocidentais O HCV representa a maior indicação de transplante hepático (30 a 50%) WHO. Hepatitis C. Fact sheet n o 164 Alberti, A et al. J of Hepatology 38S104-S118, 2003

9 Vírus da Hepatite C 7,20 bilhões ONU 13/7/ milhões de pessoas 3% da população do planeta Fase aguda anictérica em 90% Fase crônica assintomática em 90%

10 ALT (IU/l) Diagnóstico da Hepatite /- HCV RNA + - Anti-HCV Resolution Chronic 0 Month Illustration by Mitchell L. Shiffman, MD.

11 Vírus da hepatite C 180 milhões de portadores crônicos no mundo 1 Responsável por 2 : 40% das cirroses 60% dos CHCs 30-50% dos TxHs 1. World Health Organization, Marcellin P, EASL 1999

12 CIRROSE HEPÁTICA PROGRESSÃO PARA CIRROSE

13 Prevalência mundial do HCV: 170 milhões de indivíduos cronicamente infectados Negro F & Alberti A. Liver International, 2011

14 HCV burn in Brazil Disease prevalence: 1.39% 0,8% 0,9% 1,4% 2,0% 0,7% 0,7% 1,5% 1,7% 1,0% 1,4% 0,4% 1,5% ,6% SBH, % Prevalence Diagnosed Incidence Treated annually Source: CDA: Journal of Hepatology 2014, 21, (suppl. 1 ), 5-33

15 Importância da Doença nos EUA HCV HBV HIV Incidência ,000 80,000 40,000 Prevalência 1,3,4 2.7 milhões 1.25 milhões 0.94 milhões Mortes/Ano 1,2, , CDC. Viral hepatitis C fact sheet. 2. CDC. HIV/AIDS Surveillance Report CDC. Viral hepatitis C fact sheet. 4. UNAIDS/WHO. AIDS epidemic update. 5. CDC. Viral hepatitis B frequently asked questions.

16 Problemas no Brasil Consciência & Origem Diagnostico & Avaliação Tratamento o Satisfação Aderência Cura 1. Pacientes desconhecem a doença. Não há informação e a procura ativa e desprezível 2. Ônus da doença / Epidemiologia do HCV não foram adequadamente estabelecidas 3. Capacidade limitada dos testes para o diagnóstico (anti- HCV) 4. Desconhecimento do tratamento prévio / falha impede os pacientes de re-tratamento adequado 5. Disponibilidade limitada HCV-RNA (PCR), Biopsia, Fibroscan 6. Hepatite C ainda não foi estabelecida como uma prioridade nacional de saúde / tratamento 7. Sociedades médicas: Diretrizes não atualizadas 8. Diretrizes do governo são muito restritivas, escolha médicos limitada devido a contenção de custos 9. Os medicamentos para o tratamento nem sempre disponíveis 10. Há baixa capacidade de Tto. poucos especialistas e centros de tratamento 11. Tratamento padrão atual está abaixo do ideal, não oferece taxas altas de SVR e apresenta alta incidência de eventos adversos graves 12. Processo complexo ter acesso ao tratamento (burocracia, atrasos na distribuição de drogas) 13. PEG INF recomendado para ser administrado em centros de tratamento (tratamento assistido) 14. Pacientes não aderem ao tratamento devido ao impacto eventos adversos

17 Gravidade da Doença Hepática 1) Invasivo: Biópsia hepática 2) Teste não invasivos: Fibroscan

18 Numero de Casos Descompenssação da Cirrose e CHC 160, , , ,000 80,000 60,000 40,000 20,000 com pico em ~2020 Decompensated Cirrhosis Ano Hepatocellular Carcinoma Rise in HCV-related decompensated cirrhosis and HCC due to manifestation of liver disease in aging baby boomer population About 40 years elapses from the peak incidence years of HCV infection until the peak prevalence of cirrhosis and other complications Persons aged 60 to 80 years will be most affected HCC, hepatocellular carcinoma Multicohort natural history model to predict disease outcomes and benefits of therapy Adapted from Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010;138:

19 Por que tratar a Hepatite crônica C? A Infecção crónica por HCV aumenta a morbidade / mortalidade, sendo que ambos podem ser reduzidos com o tratamento bem sucedido (Cura) A projeção da morbidade / mortalidade do HCV atingirá seu pico em 2020 e causará ônus financeiro significativo não planejado para os Sistemas de Saúde O número de pacientes infectados com HCV que exigem um transplante de fígado continua a subir

20 Milestones in Therapy of 100 Genotype 1 HCV Peginterferon Direct-acting antivirals Standard interferon 1991 Ribavirin IFN 6 mos IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos PegIFN/ RBV 12 mos PegIFN/ RBV/ DAA Adapted from US FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting; April 27-28, 2011; Silver Spring, MD.

21 Paciente Fácil Paciente Difícil RVS > 90% RVS < 30% Mulher, IMC<25, gen 2,3 HCV RNA < UI/mL sem fibrose significativa Homem, IMC>25, gen 1 HCV RNA > UI/mL com fibrose significativa

22 SVR (%) Addition of BOC or TVR to PegIFN/RBV Improves SVR in Genotype 1 Patients BOC and TVR each indicated in combination with pegifn/rbv for genotype 1 HCV patients who are previously untreated or who have failed previous therapy Treatment Naive [1,2] Relapsers [3,4] Partial Responders [3,4] *BOC was administered with pegifn-α2b; TVR was administered with pegifn-α2a in these trials. PegIFN + RBV BOC/TVR + pegifn* + RBV Null Responders [4,5] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bronowicki JP, et al. EASL Abstract

23 SVR (%) Maior avanço: G-1, pacientes 100 virgens PegIFN/RBV BOC or TVR + PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:

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25 Liv Características dos DAAs REVIEW A RTICLE HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon-fr Raymond Schinazi 1, Philippe Halfon 2, Patrick Marcellin 3 and Tarik Asselah 3 Liver International (2014) 1 Center for AIDSResearch, Emory University School of Medicine and Veterans Affairs Medical Center, Decatur, G 2013 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd 2 Internal Medicine and Infectious Diseases Department, H^opital Europeen and Laboratoire Alphabio Marseille, M

26 Na Atualidade o que acontece nos EUA Múltipla escolha Com IFN Simeprevir (SIM) ou Sofosbuvir (SOF) Cirrose, G-1a, tolerância ao 1º Tto. Sem IFN Genótipo: 2,3: SOF / RBV semanas Sem IFN Genótipo 1: SOF / SIM "off label but recomended SOF / RBV 24 semanas Afdhal, N

27 O Que mudou com os DAAs - Índice de cura elevado: 90% a 100% - Aumento da tolerabilidade - Melhor perfil de resistência - Conveniente posologia - Redução do tempo de tratamento - Pangenômico - Melhor eficácia em pacientes difíceis ILC EASL Londres abril / 2014

28 SVR12 (%) Sofosbuvir + P/R 12 sem. - Naive GT 1/4/5/6 HCV Open-label, single-arm study of sofosbuvir 400 mg QD + P/R for 12 weeks in treatment-naive patients with GT1/4/5/6 HCV 17% cirrhosis; 89% GT1; 9% GT4; < 1% GT5; 2% GT n/n = 295/ /292 27/28 7/7 Overall GT1 GT4 GT5,6 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368: /273 43/54 No Cirrhosis Cirrhosis

29 Annual Deaths Projeção do Impacto do HCV no Sistema de Saúde VA, EUA a partir de Analysis of health records from 227,563 chronically HCV infected VA patients to estimate liver disease stage 0,26% 1,24% 5,68% 7,37% Highest Recorded Diagnostic Stage 3,96% 81,50% Chronically Chronicly Infected Infected Cirrhosis Decompensated Cirrhosis Hepatocellular Carcinoma Liver Transplant Died in Projected Annual HCV Attributable Deaths Among Current Veterans Health System Recipients No Treatment Peg Interferon + Ribavirin Peg Interferon + Ribavirin + Protease Inhibitor All Oral Regimen Todos os tratamentos orais tem potencial de reduzir substancialmente a morbidade e mortalidade devido ao VHC Maioria das pessoas infectadas com HCV no VA, foram inoculadas em fase precoce da vida O número de mortes por HCV aumentará sem tratamento

30 Futuro dos DAAs REVIEW A RTICLE HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon Raymond Schinazi 1, Philippe Halfon 2, Patrick Marcellin 3 and Tarik Asselah 3 1 Center for AIDSResearch, Emory University School of Medicine and Veterans Affairs Medical Center, Dec Liver International (2014) 2013 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd

31 NOVIDADES 100 PegIFN DAAs Standard IFN 1991 RBV IFN 6 mos 16 IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos PegIFN/ RBV 12 mos PegIFN/ RBV/ DAA Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. DAA + RBV PegIFN

32 SVR4 or 12 (%) Another Option: Nuc Backbone + NS5A SOF (Nuc) + daclatasvir (NS5A) RBV x 24 wks SOF (Nuc) + daclatasvir (NS5A) RBV x 12 wks /14 DCV + SOF 24 wks 15/15 DCV + SOF + RBV 40/41 DCV + SOF 12 wks 39/41 DCV + SOF + RBV Major caveats: small n, no plan for phase III trial Sulkowski M, et al. AASLD Abstract LB-2.

33 SVR4 or 12 (%) 1-Pill Version of Nuc + NS5A LONESTAR: SOF (Nuc) + ledipasvir (NS5A) FDC ± RBV Treatment-naive patients (noncirrhotic) PI failures (50% cirrhotic) /20 21/21 SOF/LDV SOF/LDV + RBV 8 wks 18/19 SOF/LDV 12 wks No breakthrough; 2 relapses, both without RBV 18/19 21/21 SOF/LDV SOF/LDV + RBV 12 wks 1 case of resistance retreated with SOF/LDV + RBV x 24 weeks SVR Lawitz E, et al. AASLD Abstract 215.

34 SVR12 (%) Phase III Studies of Sofosbuvir (Nuc) + Ledipasvir (NS5A) ± RBV in GT1 HCV ION-1*: GT1 treatment-naive pts (16% cirrhotic): SOF/LDV FDC RBV for 12 wks ION-3: GT1 treatment-naive pts: SOF/LDV FDC RBV for 8 or 12 wks ION-2: GT1 treatment-experienced pts (20% cirrhotic): SOF/LDV FDC RBV for 12 or 24 wks SOF/LDV FDC SOF/LDV FDC + RBV n/n = / / Wks *24-wk arms not yet reported. 202/ / Wks 12 Wks FDC: Fixe Dose Combination Press release. These data are available in press release format only, have not been peer reviewed, may be incomplete, and we await presentation or publication in a peer-reviewed format before conclusions should be made from these data. 206/ / / / / Wks 24 Wks

35 Phase 3 studies evaluate the 3D regimen in diverse GT 1 populations: GT1a, GT1b, treatment-naïve, treatment-experienced, with cirrhosis Phase III 3DAA + RBV M SAPPHIRE-I (GT 1 naïve, placebo controlled) N=600 1 M SAPPHIRE-II (GT 1 exp, placebo controlled) N=400 2 M PEARL-II (GT 1b exp, +/- RBV) N= /- RBV M PEARL III (GT 1b naive, +/- RBV) N=400 4 M PEARL-IV (GT 1a naive, +/- RBV) N= D=ABT ABT-267 +ABT- 333 GT = genotype; RBV = ribavirin; exp = experienced; HIV = human immunodeficiency virus. Special Populations M TURQUOISE-II (GT 1 naïve/exp, w/ cirrhosis) N=300 6 M TURQUOISE-I (GT 1 HIV/HCV) N=300 ClinicalTrials.gov. A study to evaluate chronic hepatitis C infection. Available at: Accessed 7/31/13. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults. Available at: Accessed 7/31/13. ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate the Safety and Effect of the Experimental Drugs ABT- 450/Ritonavir/ABT-267 (ABT-450/r/ABT-267) and ABT-333 in People With Chronic Hepatitis C (PEARL-II). Available at: Accessed 7/31/13. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults with genotype 1b infection. Available at: Accessed 7/31/13. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate chronic hepatitis C infection in treatment experienced adults with genotype 1a infection. Available at: Accessed 7/31/13. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate the safety and effect of ABT-450, Ritonavir and ABT-267 (ABT-450/r/ABT-267) and ABT-333 coadministered with Ribavirin (RBV) in hepatitis C virus (HCV) genotype 1-infected adults with compensated cirrhosis (TURQUOISE-II). Available at: Accessed 7/31/13.

36 SVR12, % Patients TURQUOISE-II: SVR12 rates in GT1 treatment-naive and experienced cirrhotic patients 91.8 P= / Weeks 3D + RBV 165/ Weeks 3D + RBV Poordad F, et al. N Engl J Med Online DOI: /NEJMoa

37 SVR12, % Patients TURQUOISE-II: SVR12 rates in GT1 treatment-naive and experienced cirrhotic patients by HCV genotype D + RBV 12-week arm 24-week arm / /121 67/68 51/51 GT 1a GT 1b Poordad F, et al. N Engl J Med Online DOI: /NEJMoa

38 Duration of Undetectable HCV RNA Before Transplantation Predicts Lack of Recurrence > 30 days TND Only 1 of 24 patients with undetectable HCV RNA > 30 days experienced recurrence Não recorreu (n = 28) Recorreu (n = 10) Mediana dias HCV indetectável (P <.001) Sem recorrência: 95 Recorrência: Days With HCV RNA Continuously TND Before Liver Transplantation Curry MP, et al. AASLD Abstract 213.

39 % Patients Study M12-999: liver transplant recipients with recurrent HCV GT1 preliminary efficacy results % 100% 97.0% 96.2% /34 RVR (Week 4) 34/34 EOTR (Week 24) 32/33 25/26 SVR4 SVR12 No patient had breakthrough One patient had a relapse (post-treatment day 3) At the time of relapse, this patient had R155K in NS3 protease, M28T+Q30R in NS5A, and G554S+G557R in NS5B, none of which were present at baseline Kwo P, et al. EASL 2014 Abstract 114.

40 Tx CIRROSE HEPÁTICA

41 Países desenvolvidos Acesso do Tto. a todos os HCV + Mudança de Paradigma Ajuda realística Baby Boomer Vacina N importante Erradicação Países em desenvolvimento Tratamento para alguns HCV + Problema mais complexo Múltiplos modos de Transmissão Vacina Quimera Custo Econômico Elevado Harver J. Alter ESLD 2014