VI WIAH Curitiba, Junho de 2012

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1 VI WIAH Curitiba, Junho de 2012 Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD Professor Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Professor Livre-Docente de Gastroenterologia pela Universidade de São Paulo Porto Alegre, Brasil

2 Disclosure N o s ú l t i m o s 1 2 m e s e s e x e r c i a t i v i d a d e s p a r a B a y e r H e a l t h c a r e ( c o n s u l t o r / s p e a k e r ) J a n s s e n ( s p e a k e r ) M e r z P h a r m a c e ut i c a l ( c o n s u l t o r ) M S D ( c o n s u l t o r / s p e a k e r / i n v e s t i g a d o r ) Ve r t e x P h a r m a c e u t i c a l s ( c o n s u l t o r )

3 Que efeitos adversos ocorrem com os inibidores de protease? Sprint-2 (Boceprevir) Advance (Telaprevir) Poordad et al, NEJM 2011; Jacobson, NEJM 2011

4 Estudo CUPIC* IPs em cirróticos na vida real Análise interina N=651 (analisados 455) Semanas Avaliação da RVS * Compassionate use of protease inhibitors in viral C cirrhosisc Hézode et al, EASL 2012

5 Estudo CUPIC* IPs em cirróticos na vida real Pacientes, n (%) Telaprevir (n=169) Boceprevir (n=138) Efeitos adversos sérios 48,6% 38,4% Descompensação da cirrose 4,4% 4,4% Morte 2% 1% Anemia Grau 2 (8.0 <10.0 g/dl) Grau 3/4 (<8.0 g/dl) Uso de EPO Transfusão 19,6% 10,1% 56,8% 15,2% 22,6% 10,1% 66% 10,7% Neutropenia Grau 3-4 (<1000/mm 3 ) 12% 10% Uso de filgrastima 3% 5% Trombocitopenia Grau 3-4 (<50,000) 22% 7% Uso de trombopoietina 1% 1% Hézode et al, EASL 2012

6 Valores Médios de Hemoglobina (g/dl) Valores médios de hemoglobina durante o uso de boceprevir Tratamento PR (N=547) Boceprevir/PR (N=1548) Acompanhamento Período Basal Semana de Tratamento Semana de Acompanhamento Poordad et al, NEJM 2011

7 Mediana da hemoglobina (g/dl) Valores médios de hemoglobina durante o uso de telaprevir 15 Telaprevir Telaprevir PEG/RBV T12PR (n=363) T8PR (n=364) PR (n=361) Semanas Jacobson et al, NEJM 2011

8 Porque os inibidores de protease provocam anemia? PEG Efeito supressor da medula óssea Anemia BOC/TVR Mecanismo específico desconhecido RBV Anemia hemolítica dose-dependente Estudos em fisiopatologia? TVR: relação com PK AUC TVR, [ ] PEG e [ ] RBV Sem 4; Algum efeito supressor MO? Não parece gerar hemólise Vertex FDA Advisory Committee 2011

9 Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia BOC Apenas pacientes dos braços com BOC DR RBV= dose reduction RBV Brass et al, EASL 2011

10 RVS Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia TVR Pacientes com anemia Pacientes sem anemia Dados agrupados dos estudos ADVANCE e ILLUMINATE Poordad et al, AASLD 2011

11 Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia Pacientes G1, naïve, lead-in + BOC RGT (24-44 semanas) Hb no baseline: (M); (H) Estratificados por raça e por anemia Semana 16 vs > Semana 16 Hb 10 g/dl durante tratamento com BOC (n = 687) RBV redução da dose (200 a 400 mg/dia) Eritropoietina UI/semana Se Hb 8,5 g/dl, reduzir a dose de RBV, uso de EPO ou transfusão permitidos Se Hb 7,5 g/dl tratamento suspenso, et al. EASL Abstract Poordad et al, EASL 2012

12 Resposta virológica sustentada em relação ao manejo da anemia RVS foi similar nos diferentes grupos A despeito de sexo e raça, Sem influência do peso Sem relação com IL28B Sem influência da fibrose Primeiro passo deve ser a redução de RBV Poordad et al, EASL 2012

13 Que dizem os consensos em relação ao controle da anemia? Consenso Estratégia preferencial Estratégia alternativa EUA RBV dose reduzida - Itália Espanha França Suécia Reino Unido RBV dose reduzida (RNA neg) EPO (RNA +) RBV dose reduzida RBV dose reduzida (RNA neg) EPO (RNA +) Pré-tratamento com EPO 2 semanas antes em pacientes de alto risco RBV dose reduzida Transfusão EPO Transfusão Transfusão Tranfusão EPO Transfusão Alemanha RBV dose reduzida Transfusão Aghemo et al,dig Liver Dis 2012

14 Algoritmo de tratamento da anemia com inibidores de protease Hb < 10 durante o tratamento ou declínio > 3g/dL na Semana 4 Checar ferritina; se baixa, Fe VO Reduzir RBV em 200 mg Hb > 8,5 g/dl Hb < 8,5 g/dl Manter RBV dose reduzida EPO UI < 8,5: ,5-12: > 12: Susp EPO Sarrazin,EASL 2012

15 Mensagens para guardar Tratamento com IP aumenta risco de anemia Queda de Hb > 1g/dL abaixo que PEG+RBV BOC e TVR - anemia em 40-50% dos casos Em cirróticos anemia é ainda mais frequente Redução de RBV é a 1ª linha de tratamento EPO e transfusão de sangue podem ser úteis Modo de tratamento não influencia na RVS