HEPATITE B E C NO PACIENTE HIV. Érico Arruda. Médico Infectologista do Hospital São José de Doenças Infecciosas SESA-CE. Presidente da SBI.

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1 HEPATITE B E C NO PACIENTE HIV Érico Arruda. Médico Infectologista do Hospital São José de Doenças Infecciosas SESA-CE. Presidente da SBI.

2 Potenciais Conflitos de Interesse De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que: Pesquisa Clínica: como médico investigador, participei de estudos patrocinados por: Bristol-Meyers Squibb, Boheringer-Ingelheim. Apresentações: como palestrante convidado, participo dos eventos de: Abbvie; AstraZeneca; Bristol-Meyers Squibb; Gilead - United Medical; GSK/ViiV; Jassen-Cilag; Merck Sharp-Dohme. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas. Consultoria: Comitê de Terapia Antirretroviral de Adultos e do Grupo de Trabalho de Resistência do HIV (RENAGENO), do DN-DST/Aids e Hepatites Virais do MS.

3 Hepatite B e C em HIV+ Causas de mortes em pacientes com aids 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Cardiovasculares Acidentais Infecções bacterianas invasivas Neoplasias Doenças do fígado em estágios finais Doenças relacionadas à AIDS Milinkovic A et al. XIV International Conference on AIDS. Barcelona-2002

4 Hepatite B e C em HIV+ Infecções virais crônicas mais prevalentes em humanos HCV 170 milhões HBV 400 milhões HIV 35 milhões

5 PREVALÊNCIA GLOBAL DA CO-INFECÇÃO HIV VHB 400 milhões 50 a 90% foram expostos VHB HIV 35 milhões 2 a 4 milhões de co-infectados (AgHBs+) Alberti A et al. J Hepatol 42 (5) 2005 *Lacombe K et al. J Antimicrob Chemother 2009

6 RAZÕES PARA ENFATIZAR O DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA HEPATITE B EM CO-INFECTADOS Doença hepática pelo VHB mais grave. O VHB acelera a progressão da doença pelo HIV. O VHB aumenta o risco de hepatotoxicidade da TARV. Alguns ITRN são ativos contra ambos: HIV e VHB.

7 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL VHB no HIV+ Pesquisa dos marcadores sorológicos ELISA (Ensaio Imunoenzimático) HBsAg Anti-HBc Anti-HBs HBeAg Anti-Hbe Anti-HBc IgM

8 TESTES RÁPIDOS

9 Campanha de Testagem em Fortaleza-CE, 29/07/14

10 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL VHB no HIV+ Imunossupressão pelo HIV pode levar a perfis sorológicos atípicos: Anti-HBc+ isolado (AgHBs- e Anti-HBs-): 25-38%. Hepatite B oculta (Mutantes virais com modificações antigênicas) ou baixa anticorpogênese de Anti-HBs? Realizar HBV-DNA (PCR), principalmente se ALT elevada. HBsAg+ e Anti-HBs+ (c/s Anti-HBc): reatividade a determinantes antigênicos menores. HBsAg+ isolado: infecção

11 PCDT de Hepatite B do Brasil

12 Critério de inclusão para o tratamento na coinfecção VHB/HIV Evidências de replicação viral (HBeAg + e/ou HBVDNA 10 4 cp/ml ou UI/ml) e/ou elevações de ALT e/ou AST; Alterações histológicas F1 a F4 ou pacientes sem fibrose, mas com atividade necroinflamatória A2; Cirrose.

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14 Novo Consenso de Tratamento de HIV (PCDT-2013) Documento de 2010: Assintomático com CD4>500. Iniciar TARV (TDF/3TC), se necessitar tratar o HBV. PCDT 2013: Oferecer TARV a todos os infectados, independente de CD4 e CV. Recomendar TARV em coinfectados VHB/HIV. Tratamento de escolha (TDF/3TC).

15 Tenofovir por longo período para Coinfecção VHB/HIV TDF promoveu altos índices de resposta (~90%) em 5 anos, usado como componente da TARV em pacientes HBV/HIV. Resistência do HBV à lamivudina no basal não afetou a resposta virológica. Perda de HBeAg foi observada em 46% de pacientes HBeAg+. Perda do HBsAg foi observada em > 10% de pacientes. Rara emergência de mutações de resitência levando a breakthrough. Mínima toxicidade renal. Só 3% dos pacientes descontinuaram TDF devido aumento de Cr sérica. Diminuição estimada na função renal ~10 ml/min/1.73 m 2, após 5 anos - maioria observada precocemente ao início de TDF. de Vries-Sluijs TE, et al. Gastroenterology. 2010;139:

16 PREVALÊNCIA GLOBAL DA CO-INFECÇÃO HIV VHC 175 milhões 75% se UDI (85% em Santos*) VHC HIV 35 milhões 10 milhões de coinfectados (PCR+) *Segurado, A C. et al. AIDS Patient Care STDS. 18(3):135-43, Alberti A at al. J Hepatol 42 (5) 2005 * Segurado AC et al. Aids Patient Care STD 18(3) 2004

17 Hepatite C e HIV Prevalência global da hepatite C Cerca de 3 milhões de brasileiros infectados 1/3 das causas de cirrose; 1/4 das causas de CHC Mortalidade anual 15-30% CH descompensada; 80-90% carcinoma hépato-celular Prevalência > 10% 2.5% a 10.0% 1.0% a 2.5% NA

18 Hepatite C e HIV Dados epidemiológicos HIV/HCV 2013 (1)

19 Hepatite C e HIV Dados epidemiológicos HIV/HCV 2013 (1)

20 PREVALÊNCIA GLOBAL DA CO-INFECÇÃO HIV VHB e HIV-VHC no Ceará (1.291 pacientes) VHB HIV VHC HIV berti A et al. J Hepatol 42 (5) ,7% 5,4% Alberti A et al. J Hepatol 42 (5) 2005 *Lacombe K et al. J Antimicrob Chemother 2009

21 Diagnóstico Sorológico do VHC no HIV+ anti-vhc Pode levar até 10 semanas para ser detectado Falso-negativo mais comum em imunossuprimidos Valorizar a hipótese de AST e ALT elevadas Mais de 80% dos positivos terão infecção crônica

22 Hepatite C e HIV Cenário epidemiológico atual HIV acelera a evolução natural da hepatite C [1] A TARV pode reduzir a progressão da fibrose, mas não se iguala à redução com o tratamento da monoinfecção pelo HCV [2] A doença hepática associada ao HCV tem se transformado na principal causa de morbi/mortalidade entre os coinfectados em países desenvolvidos [3] Todos pacientes com HIV devem ser testados para HCV [4] HIV+ tem 4,1 vezes mais risco de adquirir o HCV que os soronegativos [5] 1. Rockstroh JK, et al. Am J Gastroenterol. 1996;91: Graham CS, et al. Clin Infect Dis. 2001;33: Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166: CDC. HIV and viral hepatitis. May Yaphe S, et al. Sex Transm Infect. 2012;88:

23 Hepatite C e HIV Transmissão sexual do HCV entre HSH HIV+ Epidemia de transmissão sexual do HCV entre HIV+ HSM EUA: incidência 6 vezes maior em HIV+ vs. HIV- (HSH) [6] Swiss HIV Cohort Study: incidência de HCV aumentou 18 vezes desde 1998 a 2011 [7] Sidnei, Australia: 9% dos HIV+ HSH coinfectados com HCV vs.1,9% HIV- HSH [8] Amsterdam, Holanda: a prevalência da coinfecção HIV/HCV aumentou de 14,6% para 20,9% de [9] Análises filogenéticas indicam clusters de transmissão em algumas áreas [9,10] 6. Witt MD, et al. Clin Infect Dis. 2013;57: Wandeler G, et al. Clin Infect Dis. 2012;55: Lea T, et al. Sexual Health. 2013;10: Urbanus AT, et al. AIDS. 2009;23:F1-F MMWR. 2011;60:

24 Hepatite C e HIV Resumo dos estudos de coinfecção Estudo N Tratamento RVS (%) Todos GT 1 GT não-1 RIBAVIC 412 PEG IFN α-2b + RBV * 44 IFN α-2b + RBV ACTG 133 PEG IFN α 2a + RBV IFN α -2a + RBV APRICOT 860 PEG IFN α 2a + RBV IFN α -2a + RBV LAGUNO 93 PEG IFN α-2b + W/B RBV IFN α-2b + W/B RBV

25 RBV AUC 0-4h > 1755 μg*h/l Hepatite C e HIV Concentração de Ribavirina em pacientes HCV monoinfectados e HCV-HIV coinfectados p=0, % HCV 39 % HCV-HIV Hatu et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14:150

26 SVR (%) Estudo P05411: Boceprevir + PegIFN/RBV em coinfectados GT1 HCV/HIV n/n = 40/64 10/34 Boceprevir + PegIFN/RBV Hepatite C e HIV Estudo controlado de fase II, randomizado [36] PegIFN/RBV lead-in 4 sem. seguido de boceprevir + pegifn/rbv por 44 sem. vs. pegifn/rbv por 48 weeks Tratmento do HCV em pac. naïve de HIV+ (N = 98) Todos com HIV-1 RNA < 50 cp/ml em TARV Sem diferença no HIV breakthrough Segurança e tolerabilidade Aumento da anemia, febre e diminuição do apetite no grupo do boceprevir RVS comparada aos pacientes GT1 HCV-monoinfectados (68%) [37] PegIFN/RBV 36. Sulkowski M, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:

27 SVR (%) Estudo 110: Telaprevir + PegIFN/RBV em coinfectados GT1 HCV/HIV Hepatite C e HIV n/n = / 7 11/ 16 12/ 15 Telaprevir + PegIFN/RBV 74 28/ 38 Sem TARV EFV/TDF/FTC ATV/ritonavir + TDF/FTC Total 33 2/ / 8 4/ 8 PegIFN/RBV 45 10/ 22 Estudo controlado, de fase II randomizado [34] Telaprevir TID + pegifn/rbv vs. pegifn/rbv por 48 semanas Tratamento do HCV em pacientes naïve de HIV (N = 60) Sem breakthrough do HIV Segurança e tolerabilidade Aumento do prurido, dor de cabeça, náuseas, rash e tonturas no grupo do Telaprevir Anemia: 18% em ambos grupos RVS comparada aos pacientes GT1 HCVmonoinfectados (75%) [35] 34. Sulkowski MS, et al. Ann Intern Med. 2013;159: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:

28 Hepatite C e HIV DROGAS ANTIRRETROVIRAIS TELAPREVIR BOCEPREVIR ITNR (Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo/sídeo) Zidovudina a a Estavudina b b Didanosina b b Lamivudina Emtricitabina Abacavir c c Interações Medicamentosas (TARV/HCV) Tenofovir ITNNR (Inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo) Nevirapina?? Efavirenz d? e Etravirina?? Inibidor (HIV) da protease Boosted (IPr) Lopinavir Fosamprenavir a b c d Associação possível Associação possível com reservas Associação não indicada Aumenta o risco de anemia Risco de acidose lática quando combinada com ribavirina Suspeita de interação com a ribavirina (pode eventualmente usar) Necessita aumentar a dose de telaprevir para 1125 mg tid Atazanavir Darunavir e Leve redução de boceprevir AUC e Cmax, mas queda de 44% de sua Cmin, com poucas implicações clínicas - evitar Inibidor da Integrase (II) Raltegravir Inibidor de Entrada (IE) Maraviroque??

29 p7 Hepatite C e HIV Classes dos DAA [Direct-Acting Antiviral Agents] 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 3 UTR Protease Polimerase Ribavirina NS3 Inibidores da Protease NS5A Inibidores NS5B Análogos de Nucleotídeos (NUC) NS5B Não Análogos de Nucleotídeos (NNUC) Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK Samatasvir Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422 Dasabuvir BMS PPI-383 GS-9669 TMC647055

30 RVS12 (%) Estudo C212: RVS12 com Simeprevir + PegIFN/RBV em pacientes coinfectados [GT1 HCV/HIV] 89% dos pacientes não cirróticos (54/61) obedeceram o critério de RGT Perfil de segurança semelhante aos monoinfectados Prurido e fotosensibilidade (20% e 2%, respectivamente) 74 Todos ( Endpoint primário) Hepatite C e HIV RGT n/n = 0 78/ 106 Todos 42/ 53 Naive"* 13/ 15 7/ 10 Recidivantes* Parcial 16/ 28 Nula 47/ 54 Todos* 36/ 41 11/ 13 Naïve * Recidivantes* * Incluídos pacientes não cirróticos. Dieterich D, et al. EACS Abstract LBPS9/5.

31 SVR4 (%) STARTVerso 4: RVS4 com Faldaprevir + PegIFN/RBV em pacientes coinfectados [GT1 HCV/HIV] n/n = / 308 População global FDV 120 mg 24 sem. FDV 240 mg 12 sem. FDV 240 mg 24 sem. FDV 240 mg total* 72 89/ / / / 185 *Incluídos os pacientes que saíram antes da semana 12. Perfil de efeitos adversos comparáveis aos monoinfectados Altas taxas de RVS4 (pacientes cirróticos e não cirróticos) Cirróticos: 76% Não cirróticos: 74% Taxas de RVS4 por genótipo IL28B CC: 89%; CT: 67%; TT: 67% Hepatite C e HIV Rockstroh J, et al. EACS Abstract PS9/7.

32 Patients (%) Highlights of AIDS 2014 clinicaloptions.com/hiv TURQUOISE-I: ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV in GT1 HCV/HIV Pts wks (n = 31) 24 wks (n = 32) n = 31/31 32/32 30/31 31/32 29/31 31/32 29/31 0 RVR (Wk 4) EOTR (Wk 12 or 24) SVR4 SVR12 Anemia in 12.9% of 12-wk arm and 9.4% of 24-wk arm; hyperbilirubinemia in 35.5% of 12-wk arm and 18.8% of 24-wk arm Sulkowski M, et al. AIDS Abstract MOAB0104LB. Graphic used with permission.

33 Patients With SVR (%) Highlights of AIDS 2014 clinicaloptions.com/hiv PHOTON-2: Sofosbuvir + Ribavirin in GT1-4 HCV Pts Coinfected With HIV SVR12 by Genotype and Cirrhosis wks, noncirrhotic 24 wks, cirrhotic 12 wks, noncirrhotic 12 wks, cirrhotic / 95 11/ 17 76/ 87 8/ 13 7/ 7 3/ 4 16/ 18 1/ 1 Total GT1a GT1b Naive Exp d Naive Exp d Naive GT1 Naive GT2 GT3 GT4 3/ 4 2/ 2 49/ 54 3/ 3 24/ 26 18/ 23 19/ 23 7/ 8 Absolute CD4+ cell count but not CD4% decreased, consistent with effect of RBV on lymphocytes Molina J-M, et al. AIDS Abstract MOAB0105LB. Graphic used with permission.

34 At 12 weeks post-treatment, all patients in the ART-untreated group (100%), and all but 1 in the ART-treated group (97%), had undetectable HCV RNA, for an overall SVR12 rate of 98%. Shyam Kottilil

35 Phase 2a Treatment Naïve and Treatment Experienced HIV Coinfection Ledipasvir-Sofosbuvir in GT-1 and HIV Coinfection ERADICATE Trial Source: Osinusi A, et al. 65 th AASLD. 2014: Abstract 84. Hepatitis web study

36 Ledipasvir-Sofosbuvir in GT1 with HIV Coinfection ERADICATE Trial: Features NIH ERADICATE Trial Design: Open-label, phase 2, using fixed dose combination of ledipasvirsofosbuvir for 12 or weeks in treatment-naïve GT 1 and HIV coinfection Setting: one center in United States Entry Criteria - Chronic HCV Genotype 1 - HCV Treatment Naïve Patient Characteristics (range in different treatment arms) - N = 50 adult patients - Cohort A: Antiretroviral Untreated - Cohort B: Antiretroviral Treated - Fibrosis stage 0-3 (patients with cirrhosis excluded) End-Points: Primary = SVR12; safety and tolerability Source: Osinusi A, et al. 65 th AASLD. 2014: Abstract 84. Hepatitis web study

37 Ledipasvir-Sofosbuvir in GT1 with HIV Coinfection ERADICATE Trial: Study Design Week Ledipasvir- Sofosbuvir Antiretroviral Untreated (n = 13) CD4 count stable & HIV RNA < 500 copies/ml or CD4 > 500 cells/mm 3 SVR12 Ledipasvir- Sofosbuvir *Antiretroviral Treated (n = 37) CD4 > 100 cells/mm 3 HIV RNA < 40 copies/ml Current ARVs 8 weeks SVR12 Drug Dosing: Ledipasvir-sofosbuvir (90/400 mg): fixed dose combination; one pill once daily *Antiretrovirals allowed: tenofovir-emtricitabine, efavirenz, rilpivirine, and raltegravir Source: Osinusi A, et al. 65 th AASLD. 2014: Abstract 84. Hepatitis web study

38 Ledipasvir-Sofosbuvir in GT1 with HIV Coinfection ERADICATE Trial: Baseline Characteristics Ledipasvir-Sofosbuvir Baseline Characteristic ARV Untreated (n = 13) ARV Treated (n = 37) Mean age, years Male, n (%) 7 (54) 30 (81) African American, n (%) 10 (77) 23 (88) Mean BMI, kg/m GT 1a, n (%) 9 (75) 30 (81) HAI Fibrosis Stage 3, n (%) 5 (38) 8 (22) Mean HCV RNA, log 10 IU/mL Median CD4 Count (cells/mm 3 ) Source: Osinusi A, et al. 65 th AASLD. 2014: Abstract 84. Hepatitis web study

39 Ledipasvir-Sofosbuvir in GT1 with HIV Coinfection ERADICATE Trial: Antiretroviral Regimens Antiretroviral Agent Antiretroviral Treated (n = 37) Tenofovir-emtricitabine 37 (100) Efavirenz 15 (41) Raltegravir 10 (27) Rilpivirine 8 (21) Rilpivirine + Raltegravir 3 (8) Efavirenz + Raltegravir 1 (3) Source: Osinusi A, et al. 65 th AASLD. 2014: Abstract 84. Hepatitis web study

40 Sofosbuvir-Ledipasvir in GT1 with HIV Coinfection ERADICATE Trial: Results HCV RNA < LLOQ, % ARV Untreated (n=13) ARV Treated (n=37) Week (n =13) 100 (n=37) Week (n =13) 100 (n=37)) Week 12 (EOT) 100 (n =13) 100 (n=37) SVR (n =13) 97 (n=36) SVR (n =13) 97 (n=36) SVR (n =13) 97 (n=36) Source: Osinusi A, et al. 65 th AASLD. 2014: Abstract 84. Hepatitis web study

41 Hepatite C e HIV Vantagens para a terapia do HCV no futuro presente Dose única ao dia Curta duração Esquemas simples (sem a terapia guiada pela resposta) Poucos efeitos adversos Não uso de Interferon Alta eficácia

42 Hepatite C e HIV

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44

45 Como tratar o coinfectado no Brasil (recomendações MS) Hepatite C e HIV Recomendação Brasileira para Tratamento das Hepatites

46 Novo Consenso de Tratamento de HIV (PCDT-2013) PCDT 2013: Oferecer TARV a todos os infectados, independente de CD4 e CV. Considerar TARV em coinfectados VHC/HIV.

47 Hepatite C e HIV Conclusões Hepatite C é atualmente, uma das mais relevantes causas de morbidade e mortalidade em pacientes HIV+; Hepatite C aguda é prevalente em HIV+ (HSH); Existe fator preditivo de resposta (IL-28B); A cura da Hepatite C em HIV+ é possível, mesmo com uso de Interferon peguilado e ribavirina; Os dados de tratamento com novos DAA em HIV+ são extremamente promissores.

48 Agradecimentos Dra. Elodie Hyppolito. Dr. Juvêncio Furtado (SP)