Hepatite B Manejo da Resistência aos Antivirais

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1 Hepatite B Manejo da Resistência aos Antivirais Mário Guimarães Pessôa Departamento de Gastroenterologia Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo

2 Diagnóstico de Resistência Log HBV DNA log Antiviral Resistência Primária Resposta inicial 1 log >1 log Resistência Secundária Locarnini S, et al. Antiviral Therapy 2004;9:

3 Resistência 2 HBV DNA Virológica 3 ALT Bioquímica DNA 1 Genotípica Limite de detecção Aumento >1 log Início Ano 1 Ano 2 Ano 3 Resistência fenotípica Confirmação in vitro de que uma mutação diminuiu a eficácia do medicamento

4 Resistência diminui os benefícios clínicos do tratamento (Lamivudina x Placebo) Placebo (n=215) YMDDm (n=209) (49%) Cepa Selvagem (n=221) Placebo 21% % com progressão YMDDm 13% 5 WT 5% Tempo (meses) YF Liaw, et al. N Engl J Med 2004;351:

5 Transmissão de cepas mutantes em chimpanzés vacinados 2 chimpanzés vacinados com doses pediátricas atingiram níveis de anti-hbs > 75mIU/L Inoculados com cepa mutante contendo V173L + L180M + M204V Anti-HBc detectado no dia 7 nos 2 animais Kamili; Locarnini et al. Abst. 823

6 Significado em Saúde Pública de Cepas Resistentes aos AN Can infect naive (anti-hbs-) individuals Individual with chronic HBV treated with nucleos(t)ide analogues Selects for mutants that are not protected by vaccination Can infect hepatitis B immunized (anti- HBs+) individuals Kamili; Locarnini et al. Abst. 823

7 Percentual de resistência genotípica % Anos de uso Em pacientes virgens de análogos < 0 1 < LAM ADV ETV TBV TNV DiMarco Hepatology Marcellin AASLD 2006 Maior potência com melhor barreira genética Colonno APASL 2008 DiBisceglie AASLD 2006 Heathcote EASL 2008

8 Principais mutações identificadas associadas com resistência a drogas Proteina terminal spacer Pol/RT RNaseH (rt1) (rt 344) GVGLSPFLLA YMDD 845 a.a. I(G) II(F) A B C D E LAM 1 / FTC 2 V173L L180M M204I/V ADV 3 A181V N236T ETV * 4 T184A/G/I/S S202G/I M250V LdT 5 M204I 1 Allen MI, et al. Hepatology 1998; 27: Gilead data on file 3 Qi X, et al. J Hepatol 2004, 40 (suppl 1): Tenney et al. AAC. 2004:48: Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A

9 Impacto do uso prolongado de LMV Locarnini et al.

10 Impacto do uso prolongado de LMV Locarnini et al.

11 Replicação do HBV Vírus na Ausência do Antiviral.. Variantes Virais Naturais <0.5 log 10 Locarnini S. J Hepatol 2003; 39:S124 S132 Tempo

12 Replicação do HBV Potência Antiviral: Impacto na Resistência Variantes Virais Naturais Tratamento supressão viral rápida máxima = mínimo risco de resistência Adapted from: Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9: Locarnini S. J Hepatol 2003; 39:S124 S132 Tempo

13 Supressão Incompleta da Replicação Viral A pressão seletiva com a manutenção de um tratamento antiviral leva a seleção e predomínio de vírus mutantes Mutação de resistência secundária/compensatória Mutação de resistência primária Adapted from: Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9: Locarnini S. J Hepatol 2003; 39:S124 S132 Tempo

14 Determinantes da Resistência Antiviral Fatores virais Replicação Viral Droga Eficácia Antiviral: Potência e Barreira Genética Probabilidade de desenvolver resistência Fatores do Paciente - Exposição antiviral prévia - Aderência - Condição Imunológica Adatped from: Zoulim F. Antivir Res 2004; 64:1 15 Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9: Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 9:

15 Barreira Genética X Resistência Lamivudina Adefovir 204 e/ou e/ou 181 Vírus Selvagem Vírus Lamuvudina/R Vírus Adefovir/R Vírus Entecavir/R LVD/r + troca por Adefovir Entecavir 236 e/ou ou 202 ou LVD/r + troca 180 por Entecavir ou 202 ou US prescribing information for Epivir-HBV, Hepsera and Baraclude Fung SK, et al. J Hepatol 2006; 44: Locarnini S, et al. J Hepatol 2006; 44: Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:

16 É possível prever quem fará resistência... Resposta virológica inicial (IVR) HBV DNA <3-4 log 10 c/ml* Na sem *DNA não definido ainda Se o nucleosídeo não atinge RVI, alta chance de resistência precoce!

17 % Resistência % Resistência Chance de resistência no 3 o ano vs RVI LAMIVUDINA Chance de resistência em 3 anos vs DNA-VHB na sem.24 ADEFOVIR Chance de resistência em 3 anos vs DNA-VHB na sem.48 64% 67% 8% 13% 32% 4% 26% Neg < 3 < 4 > 4 DNA sem. 24 (log 10 c/ml) N = 159 HBeAg-positivos < >6 DNA sem. 48 (log 10 c/ml) N = 114, HBeAg-negativos Yuen et al, Hepatology 2001 Locarnini et al, EASL 2005

18 Resistance rate at 2 years (%) ESTUDO GLOBE Grande suppressão viral precoce Associado com baixa resistência aos 2 anos 100 LDT LAM 80 HBeAg+ Patients (LDT: n=458; LAM: n=463) HBeAg- Patients (LDT: n=222; LAM: n=224) n = % 9% 41% 29% 30% 25% 24% 45% < QL QL 3 log 3 4 log > 4 log % 12% 5% 6% Serum HBV DNA Level at Week 24 20% 50% 60% 56% < QL QL 3 log 3 4 log > 4 log Di Bisceglie A et al. AASLD 2006

19 LAM-R Troca vs Adição HBV DNA Change in HBV DNA (log 10 copies/ml) LAM (n=19) * p<0.001 compared to lamivudine ADV+LAM* (n=20) Weeks of Therapy ADV (n= 19)* Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126:

20 % ADV resistance at 24 mo. ADV-R em 57 transplantados previamente tratados com LAM (74% LAM-R) NIH HBV-OLT study P= % 0% ADV alone ADV/LAM N=12 N=45 Lok A, et al. Hepatology 2005 (abstract # 91)

21 Adicionar ADV a LAM em pacientes LAM-R Importância do tempo 100 Genoptypic Resistance <6 log HBV-DNA Phenotypic Resistance/ Virological Breakthrough 6-8 log HBV-DNA Patients still at risk 0 Clinical Breakthrough ( ALT) >8 log HBV DNA p< Months (Lampertico et al., Hepatology 2005;42: )

22 Resistência a ADV e ETV em resistentes a LAM % 15% Naïve: 4% Naïve: <1% 3 anos (n = 303) de tto. (n = 192) Adefovir Lampertico P, et al. AASLD 2006 Entecavir Colonno R, et al. AASLD 2006

23 Resistência a ADV e ETV em resistentes a LAM 16% Adefovir Lampertico P, et al. AASLD % 15% Naïve: 4% Naïve: <1% 3 anos (n = 303) de tto. (n = 192) Entecavir Colonno R, et al. AASLD 2006

24 DNA <1,000 c/ml at 24 mo. Tenofovir (sequencial) vs Tenofovir + LAM (add on) 69 pacientes HBV/HIV com LAM-R P= % 83% Tenofovir AgHBe - = 25% AgHBe - = 32% AgHBs - = 4,3% AgHBs - = 4,3% Tenofovir/LAM N=46 N=23 Mauss et al. Hepatology 2005

25 Pacientes com ADV-R Resposta a LAM 8 LAM ADV LAM 9 ADV LAM 7 6 N236T A181V 4 3 Patient A Patient B Weeks Weeks Serum HBV DNA was measured by Roche Amplicor PCR with a LLQ of 1000 c/ml

26 Median HBV DNA, log 10 copies/ml TDF pode Resgatar ADV em Pacientes LAM-R LVD-R patients switched to TDF after suboptimal response to ADV 8 7 ADV TDF Median ALT, U/L x ULN During median follow-up of 12 months 4/19 (21%) patients lost HBeAg 10/14 (71%) patients normalized ALT levels Duration therapy, months N= Adapted from: Van Bommel F, et al. Hepatology. 2006;44:

27 Terapia Sequential: Troca por Entecavir em paciente resistente a LAM e ADF Fung SK, et al. J Hepatol. 2006;44:283-90

28 HBV DNA < 300 cp/ml Resistência cruzada entre drogas de uma mesma família Todos pacientes HBeAg+ 100 ENTECAVIR (nucleosídeo) TENOFOVIR (nucleotídeo) 80 67% 76% % LAM-R Sherman Gastroenterology 2006 WILD TYPE Chang NEJM % ADV-R van Bömmel EASL 2008 WILD TYPE Heathcote EASL 2008

29 HBV DNA (copies/ml) Entecavir + Tenofovir para pacientes com resistência a múltiplas drogas Median HBV DNA decrease: 4.5 log 10 copies/ml Median ALT decrease: 28% TDF + ETV Mos n = LLoD Schollmeyer J, et al. AASLD Abstract 985.

30 Manejo da Resistência Resistência a um análogo de nucleosídeo (ETV, TBV, LAM) Problema: A181V/T Resistência a um análogo de nucleotídeo (ADV,TNV) Adiciona um análogo de nucleosídeo Adiciona um análogo de nucleotídeo

31 HBV DNA (log cop/ml) Prevenção de Resistência Importância da RVI 10 Drug A Drugs A+B 2 Baseline Semanas Weeks de tratamiento

32 Incidence of resistance (%) Prevenção de Resistência Resposta Combinada Inicial % 18% 2% 1% 34% 21% 11% 12% 5% LAM LAM+ADV LAM LAM+Peg LAM LAM+Peg LAM LAM+LdT LdT Sung 1 Marcellin 2 Lau 3 Lai 4 1 Sung JJY, et al. J Hepatol ;38: Marcellin et al. N Engl J Med 2004; 351: Lau G, et al. Hepatology 2004; 40: 171A 4 Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A

33 Evitando o desenvolvimento de Resistência Viral. Aderência ao tratamento Supressão rápida e sustentada da carga viral Maior potência e barreira genética Monitorização da carga viral LVD ou TBV ou ADF : HBV DNA a cada 3 a 6 meses ETV ou TFV: HBV DNA a cada 6 meses; após 1 0 ano a cada ano Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; Pawlotsky et al. Gastroenterol 2008; Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007: