ANTIVÍRICOS MECANISMOS DE AQUISIÇÃO DE RESISTÊNCIA. Célia Nogueira Coimbra, 3 de Novembro 2016

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1 ANTIVÍRICOS ALVOS DE AÇÃO MECANISMOS DE AQUISIÇÃO DE RESISTÊNCIA Célia Nogueira Coimbra, 3 de Novembro 2016

2 VÍRUS Não são seres vivos São entidades biológicas São parasitas intracelulares obrigatórios Não possuem maquinaria metabólica Ácido nucleico (1) - : molécula de DNA ou RNA Cápside (2) - envoltório proteico que envolve o material genético dos vírus. Nucleocápside (3) - estrutura formada pela cápside associado ao ácido nucléico Capsómeros (4) - subunidades proteicas (monómeros) que agregados constituem a cápside. Invólucro (5) - membrana rica em lipídios que envolve a partícula viral externamente. Deriva de estruturas celulares, como membrana plasmática e organelos. Peplómeros (espículas - 6) - estruturas proeminentes, geralmente constituídas por glicoproteinas e lipídios, que são encontradas ancoradas ao invólucro

3 VÍRUS

4 REPLICAÇÃO VIRAL 1. Adsorção à célula hospedeira 2. Penetração e descapsidação do vírus 3. Ligação do RNA mensageiro viral aos ribossomas da célula hospedeira 4. Síntese de enzimas, RNA/DNA e proteínas estruturais virais 5. Produção/montagem de subunidades virais 6. Extrusão de partículas vírais Biochemistry Dec;79(13): doi: /S

5 ANTIVÍRICOS NÃO ANTIRRETROVIRAIS

6 HERPES VÍRUS Análogos de nucleosídeos Idoxuridina Trifluridina Incorporados no DNA vírico e celular Erros na replicação e transcrição viral Activo sobre o HSV Mielotoxicidade Aplicação tópica (queratite HSV)

7 HERPES VÍRUS Análogos de nucleosídeos

8 HERPES VÍRUS Aciclovir (Zovirax ) Inibe a replicação de HSV 1 e 2, VZV Valaciclovir (Valtrex, Zelitex ) Famciclovir (Famvir ) Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir Derivado do penciclovir Usado principalmente para o tratamento do herpes genital e da zona L-valiléster do aciclovir Convertido em aciclovir (conversão enzimática) Melhor absorção oral que o ACV Penciclovir (Denavir, Vectavir ) Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir, mas com menor afinidade para a polimerase vírica Administração tópica Herpes labial Resistência Mutação na timidina cinase Mutação na DNA polimerase

9 HERPES VÍRUS Ganciclovir (Cytovene,Cymevene ) Mecanismo de ação semelhante ao aciclovir - fosforilado pela fosfotransferase viral Ativo contra herpes, principalmente CMV Retinite; Colite; Esofagite e Pneumonite em imunodeprimidos Foscarnet (Foscavir,) Liga-se reversivelmente à DNA polimerase viral (no local de ligação de pirofosfato) Retinite por CMV resistente ao ganciclovir Infecções HSV e VZV resistente ao aciclovir Valganciclovir (Valcyte ) L-valiléster do ganciclovir Ativo contra CMV e HSV Cidofovir (Vistide ) Fosforilado pelas cinases celulares Interrompe a elongação da cadeia de DNA Retinite a CMV em doentes com SIDA Resistência Mutação no gene UL97 (fosfotransferase) Mutação no gene UL54 (DNA polimerase)

10 VÍRUS INFLUENZA Amantadina (Symmetrel,Amantan )/Rimantadina Amina tricíclica Vírus Influenza tipo A Atua no processo de descapsidação Neutraliza o ph da vesícula de endocitose Liga e bloqueia o canal iónico de H+ da proteína M2 Administradas por via oral

11 VÍRUS INFLUENZA Zanamivir (Relenza ) Oseltamivir(Tamiflu ) Vírus Influenza tipo A e tipo B Zanamivir formulação inalatória Oseltamivir via oral Análogos de estado de transição do ácido siálico Inibidores da neuraminidase (NA) adsorção e extrusão viral Resistência Alteração da Neuraminidase E119A, H274Y, N294S Q136K Zanamivir I223R Zanamivir + oseltamivir Peramivir (Rapiacta, Peramiflu ) Laninamivir (Inavir )

12 VÍRUS DA HEPATITE B World J Gastroenterol 2014 June 28; 20(24): Emerging antivirals for the treatment of hepatitis B Lamivudine (Epivir ) Adefovir dipivoxil (Hepsera ) Entecavir (Baraclude ) Telbivudine (Tyzeka, Sebivo ) Tenofovir disoproxil fumarate (Viread )

13 Inibem a polimerase HBV Transcriptase Reversa VÍRUS DA HEPATITE B Análogos de nucleosídeos Resistência Motivo YMDD World J Hepatol 2015 March 27; 7(3): Variations and mutations in the hepatitis B virus genome and their associations with clinical characteristics

14 VÍRUS DA HEPATITE C Ribavirina (Virazole,Virazid, Viramid ) Análogo da guanosina Ativa contra vírus de DNA e RNA, mas pouco potente Vírus sincicial respiratório (RSV) em pediatria - aerossol Inibe a biossíntese de nucleosídeos Esgota o stock celular de guanina Inibe a síntese da extremidade 5 do RNAm Inibe a RNA polimerase Provoca hipermutações do genoma viral Hep. C Ribavirina (oral) + Peg-Interferão α Não há Resistência

15 VÍRUS DA HEPATITE C Inibem a serina protease NS3/4A Inibe a NS5B (RNA polimerase RNA dependente) Resistência Ser282Thr World J Hepatol 2015 June 8; 7(10): Hepatitis C virus: Virology, diagnosis and treatment

16 ANTIVÍRICOS ANTIRRETROVIRAIS

17 VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (VIH) CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIRRETROVIRAIS World J Biol Chem Aug 26;6(3): doi: /wjbc.v6.i3.83. INIBIDORES DE PROTEASE INIBIDORES DE INTEGRASE INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Análogos de Nucleosídeos e Nucleotídeos Compostos não-nucleosídeos INIBIDORES DE FUSÃO Inibidores da gp41 Antagonistas de receptores CCR5

18 INIBIDORES DE FUSÃO Inibidor da gp41 T20 -Enfuvirtida (Fuzeon ) Peptídeode 36 aminoácidos análogo da gp41 Antagonistas de receptores CCR5 Maraviroc

19 INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS (NRTI) E DE NUCLEOTÍDEO (NtRTI) Nucleosídeos análogos da citidina zalcitabina, lamivudina, entricitabina Nucleosídeos análogos da timidina zidovudina, estavudina Nucleosídeos análogos da adenosina e inosina didanosina Nucleosídeo análogos da guanosina abacavir Resistência M184V - Lamivudina Q151M - Todos NRTI exceto lamivudina K56R - Todos NRTI exceto zidovudina Nucleotídeos análogos do fosfato de adenosina adefovir, tenofovir

20 INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO NUCLEOSÍDEOS (NNRTI) Resistência K103N Y181C Interação específica de alta afinidade com a transcriptase reversa ligação sítio alostérico enzima em conformação inativa Não necessitam de ser fosforilados Mesmo modo de ação à transcriptase reversa resistências cruzadas

21 INIBIDORES DA PROTEASE INIBIDORES DA INTEGRASE Saquinavir: Invirase Raltegravir IndinavirR: Crixivan Ritonavir: Norvir Nelfinavir: Viracept Amprenavir: Agenerase Lopinavir: Aluviran Kaletra :Lopinavir + Ritonavir Atazanavir:Reyataz Elvitegravir Dolutegravir T66I/A/K, E92Q/G, T97A, S147G, Q148R/H/K, N155H