Antivíricos. Exemplos de inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos: delavirdina, efavirenz, nevirapina

Transcrição

1 Antivíricos

2 Antivíricos Exemplos da inibição da penetração nas células hospedeiras: amantidina (inibe a descapsulação do vírus da influenza), globulinas γ, palivizumab (anti-rsv)

3 Antivíricos Exemplos de inibidores da transcríptase reversa por análogos dos nucleosídeos e nucleotídeos: abacavir, adefovir, didanosina, estavudina, lamivudina, tenofovir, zalcitabina, zidovudina

4 Antivíricos Exemplos de inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos: delavirdina, efavirenz, nevirapina

5 Antivíricos Exemplos de inibidores da polimérase do ADN: nucleosídicos (aciclovir; ganciclovir; vidarabina) e não-nucleosídicos (foscarnet)

6 Antivíricos Exemplos de inibidores da protease do HIV: amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir

7 Antiviricos Exemplo de antivíricos imunomoduladores: interferon

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9 Aciclovir Análogo acíclico da guanosina Actividade limitada para a família dos Herpetoviridae herpes simplex vírus (HSV) tipo 1 e 2 varicella-zoster (VZV) Epstein-Barr (In vitro) citomegalovirus (CMV) (In vitro)

10 Aciclovir Aciclovir Timidina cínase vírica Aciclovir-MP Aciclovir-DP Aciclovir-TP cínase celular cínase celular Polimerase vírica Síntese do ADN vírico

11 Aciclovir

12 Aciclovir Resistência: Vírus deficientes em TK Alteração da afinidade para o substracto Polimerase do ADN Virus resistentes: herpes simplex causadores de pneumonia, encefalite, infecções mucocutâneas em imunodeprimidos. 6% HSV em doentes HIV são resistentes VZV resistentes em doentes infectados com HIV

13 Aciclovir Resistências cruzadas com: Valaciclovir Fanciclovir Ganciclovir Sem resistências : Foscarnet Cidofovir Trifluridina

14 Aciclovir Recomendações terapêuticas toma oral : primeiro episódio de herpes genital herpes genital recorrente recorrência genital crónica (>6 episódios/ano) proctite herpética varicela zona

15 Aciclovir Recomendações terapêuticas intravenoso: HSV grave encefalite herpética infecção HSV neonatal varicela e zona em imunodeprimidos

16 Aciclovir Efeitos laterais: Disfunção renal 5-10% Agitação, letargia, sonolência, alucinações trémulo, psicoses, convulsões e coma Aumento de enzimas hepáticas Queimaduras, prurido e eritema

17 Valaciclovir L-valil éster do aciclovir Convertido em aciclovir (conversão enzimática) Elevados níveis séricos de aciclovir Indicações terapêuticas semelhantes às do aciclovir Microangiopatia trombótica

18 Penciclovir Análogo acíclico da guanosina Mecanismo de acção semelhante ao do aciclovir Semivida intracelular > aciclovir Trifosfato de penciclovir < afinidade polimérase vírica que o trifosfato de aciclovir Bem tolerado na aplicação tópica

19 Penciclovir Resistência: Vírus deficientes em timidina cínase (TK) Perda de afinidade da polimérase do ADN Resistência cruzada com o aciclovir

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21 Fanciclovir Pró-fármaco do penciclovir Mecanismo de acção semelhante ao do aciclovir Indicações terapêuticas semelhantes às do aciclovir

22 Ganciclovir Análogo acíclico da guanosina Também requer trifosforilação para activação mas não depende da TK para a fosforilação inicial Inibe a polimérase do ADN Actividade contra CMV,HSV,VZV,EBV

23 Ganciclovir Resistências: mutações UL97 (perda de afinidade da fosfotransférase) sem resistencia cruzada com o foscarnet ou o cidofovir mutações UL54 (perda de afinidade da polimérase do ADN) resistencia cruzada com cidofovir

24 Ganciclovir Indicações terapêuticas: Retinite CMV (indução e manutenção) Colite Esofagite Pneumonite em imunodeprimidos

25 Ganciclovir Efeitos laterais: Depressão da medula óssea Neutropenia Trombocitopenia Anemia Toxicidade SNC Toxicidade hepática

26 Farmacocinética Aciclovir/Valaciclovir Penciclovir/Fanciclovir Ganciclovir Biodisponibilidade 15 /50% <5 /70% 3-7 % Lig. às proteínas < 20% <20% 1-2% Semivida 2,5 h 2 h 3 h Eliminação renal 70% 90% 95%

27 Foscarnet Ácido fosfonofórmico Tóxico para diversos alvos inibe nãocompetitivamente, por exemplo, a polimérase do ADN dos herpesvírus e a transcríptase reversa do HIV Actividade contra: HSV,VZV,CMV,EBV e HHV-6 HSV e CMV resistentes ao aciclovir HIV Resistência: Mutação das enzimas alvo

28 Foscarnet Retinite por CMV refractária ao ganciclovir Infecções HSV e VZV refractárias ao aciclovir

29 Foscarnet Toxicidade renal Hipocalcemia, hipercalcemia, hipomagnesemia,hipocaliemia, hipo- e hiperfosfatemia Anemia, neutropenia Toxicidade hepática

30 Cidofovir Cidofovir cínase celular Cidofovir-MP Cidofovir-DP cínase celular Polimerase vírica Síntese do ADN vírico

31 Cidofovir É um nucleosídeo acíclico derivado do fosfonato Actividade contra: HSV,VZV,CMV,EBV e HHV-6 In vitro:adenovirus, poxvírus, virus do papiloma humano, virus resistentes ao aciclovir Resistência: Mutações da polimerase

32 Cidofovir Retinite por CMV refractária ao ganciclovir e ao foscarnet Indução Manutenção

33 Cidofovir Toxicidade renal (hidratação e probenecide) Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia Toxicidade hepática Hipotonia ocular

34 Farmacocinética Foscarnet Cidofovir Biodisponibilidade 17% baixa Semivida 4-6 h 2.6 h Eleminação renal 80% 90%

35 Idoxuridina Derivado da timidina Incorporada no DNA vírico e celular Activo sobre o HSV Mielotoxicidade Aplicação tópica (queratite HSV)

36 Vidarabina Arabinosídeo de alanina Encefalite HSV HSV neonatal HSV e VZV em doentes imunosuprimidos Tratamento tópico (queratoconjuntivite)

37 Trifluridina Análogo pirimidínico nucleosídico fluorado Inibe competitivamente a polimérase do ADN HSV-1 e HSV-2 (inclui os resistentes ao aciclovir) Fosforilação celular Mielotoxicidade Aplicação tópica (queratoconjuntivite)

38 Lamivudina Análogo nucleosídico da citidina Actividade contra: HBV, HIV HBV DNA diminui 97% após 2 semanas HBV DNA diminui 98% após 1 ano Seroconversão do Ag HBe em 20% Recorrência vírica de 80% após paragem do fármaco

39 Lamivudina Aparecimento de estirpes resistentes do HBV Mutação YMDD Sensíveis ao Adefovir 8-9 meses após terapêutica 20% ano de estirpes resistentes/ano

40 Terminal Protein Spacer Pol/RT (rt1) (rt 344) RNaseH 845 a.a. I(G) II(F) GVGLSPFLLA YMDD A B C D E Lamivudineresistant mutations: L528M * rt L180M M552V/I* rt M204I/V * old nomenclature

41 WILD TYPE MUTANT Modeling indicates mutation of M552L to V in HBV polymerase causes steric hindrance between the β-methyl branch on the side chain of valine and the sulphur atom in the L-oxathiolane ring of 3TCTP. *Das K, et al. J Virol. 2001;75:

42 WILD TYPE MUTANT Modeling indicates HBV polymerase mutations M552V and L528M have no steric effects on the binding of adefovir diphosphate (ADVDP). *Das K, et al. J Virol. 2001;75:

43 DNA-VHB (PCR) Baseline Weeks LAM ADV ADV+LAM Median Serum HBV DNA Change (Log10 copies/ml)

44 Lamivudina Biodisponibilidade 80% Ligação às proteínas plasmáticas 36% Semivida de 5-7h Concentrações no LCR de 30% das do plasma

45 Ribavirina Nucleosídeo sintético de purina Desenvolvido há dezenas de anos Acção antivírica diversificada mas pouco potente contra vírus ADN e ARN Até há pouco tempo usado praticamente apenas em pediatria pela sua acção sobre o vírus sincicial respiratótio (RSV) Interesse recente adicional pela sua actividade sobre o vírus da hepatite C (HCV)

46 Ribavirina Mecanismo de actuação: diminuição de trifosfato de guanosina diminuição da síntese do ADN diminuição da síntese proteica vírica inibição da síntese do ARNm

47 Ribavirina Farmacocinética: Oral (biodisponibilidade 33-69%): HCV inalatória: RSV

48 Ribavirina Efeitos laterais: Anemia hemolítica Leucopenia Hiperuricemia Hiperbilirrubinemia Depressão, ansiedade e insónia Teratogénica, mutagénica, gonodatóxica

49 Interferon Citoquina produzido pelas células eucarióticas Sem actividade antivírica directa Modula a resposta imunológica TH1 Tipo I IFN-α ; IFN- β; Tipo II- IFN-γ

50 INTERFERON Actividade antivírica: Penetração, descapsulação, síntese do ARNm, transdução de proteínas víricas, libertação vírica IFN- β esclerose múltipla IFN-α VHB, VBC, papiloma virus, melanoma maligno, sarcoma de Kaposi, linfoma folicular IFN-2a e 2b ADN recombinante

51 Interferon Administrados por via i.m, i.v, subcutânea, intralesional. Interferon peguilado PEG (polietileno glicol) Efeitos laterais: Síndrome gripal Leucopenia, trombocitopenia, Anemia Sonolência, depressão Toxicidade hepática e tiroideia

52 Interferon / ribavirina % de resposta sustentada IFN 6m 16 IFN 12m 34 IFN RIV 6m 42 IFN RIV 12m 39 PEG 12M 55 PEG RIV 12M

53 Interferon / ribavirina % de resposta sustentada Sem. 48 Sem Gen,1 Gen,1 Gen 2/3 Gen,1Gen,1 Gen 2/3 Peg IFN + RIV

54 Inibidores da ligação e entrada na célula hospedeira HIV 1 RNA Linfócito T gp120 gp41 CD4 CD4 CXCR4 ou CCR5 gp41

55 INFECÇÃO HIV Inibidores da entrada celular INIBIDOR MECANISMO DE ACÇÃO FASE CLÍNICA Receptor CD4 Receptores das quimioquinas CD4 sr Inibição competitiva do receptor da gp120 Fase 1-2 (mostrou pouca actividade) TNX-355 Atc monoclonal anticd4... Fase 1-2 (dose-dependente após única adm EV) PRO 542 CD4 tetramérico incorporado na γ-globulina Fase 1-2 (evidência preliminar de actividade) BMS-806 Ligação à gp120 para impedir a do CD4 Pré-clínica SCH-C Antagonista RANTES (ligação competitiva ao CCR5) PRO 140 Atc monoclonal anti-ccr5 Pré-clínica Fase 1-2 (actividade curta duração após adm PO) AMD3100 Inibidor do CXCR4 Fase 2 (actividade mínina após adm EV) Sulfato dextrano Ligação à gp120 e inibe a interacção do CXCR4 Fase 1-2 (resultados mistos; elevada toxicidade) Outros PRO 2000 Ligação ao CD4 impedindo a da gp120 Fase 2 em curso (uso tópico) Cianovirina-N Ligação à gp120 interferindo com a interacção do CD4 e CXCR4 Pré-clínica (uso tópico) Fusão da membrana Enfuvirtide (T-20) Péptido que interfere na fusão mediada pela gp41 T-1249 Péptido que interfere na fusão mediada pela gp41 Penta-hélix Ligação à extremidade C da gp41 formando uma estrutura hexa-hélix estável, inibindo a fusão Já em uso clínico prático Fase 3 (actividade > 1A por adm SC; vantagem aos 6M como TT de resgate; aprovado pelo FDA) Fase 1-2 (actividade de curta duração por adm SC; interesse no TT de resgate em doentes portadores de vírus resistentes ao T-20 Pré-clínica

56 Inibidores da ligação e entrada na célula hospedeira HIV 1 RNA Cdsr Linfócito T gp120 gp41 CD4 CD4 CXCR4 ou CCR5 gp41

57 Antivíricos HIV 1 RNA BMS-806 Linfócito T gp120 gp41 CD4 CD4 CXCR4 ou CCR5 gp41

58 Inibidores da ligação e entrada na célula hospedeira HIV 1 RNA TNX-355 Linfócito T gp120 gp41 CD4 CD4 CXCR4 ou CCR5 gp41

59 Enfuvirtide Peptídeo de 36 aminoácidos análogo da gp41 Impede o estado fusogénico da gp41 gp41

60 Enfuvirtide Administrado por via subcutânea Aumento de incidência da pneumonia bacteriana Resistência por mutação HR1 da superfície gp41 Não inibe a CYP3A4 Reacção no local da injecção

61 Antivíricos Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos e nucleotídicos abacavir adefovir didanosina entricitabina lamivudina estavudina tenofovir zalcitabina zidovudina

62 Inibidores da transcriptase reversa - Análogos nucleosídicos Estruturalmente semelhantes aos ácidos nucleicos Diferem no radical hidroxilo na posição 3 Impedem a ligação 5-3 Fosforilados pelas cínases celulares na posição 5 Anti-HIV1 e anti-hiv 2

63 Antivíricos

64 Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos Nucleosídeos análogos da citidina zalcitabina,lamivudina,entricitabina Nucleosídeos análogos da timidina zidovudina, estavudina Nucleosídeos análogos da adenosina e inosina didanosina Nucleosídeo análogos da guanosina abacavir Nucleotídeos análogos do fosfato de adenosina adefovir tenofovir

65 Inibidores da transcríptase reversa - Análogos nucleosídicos 1) maior actividade nas células em replicação zidovudina, estavudina (análogos da timidina) 2) maior actividade nas células em repouso didanosina, zalcitabina, lamivudina

66 Zidovudina Análogo da timidina Maior actividade sobre células em replicação Biodisponibilidade de 65% Ligação às proteínas plasmáticas 24-28% Semivida intracelular > semivida plasmática Concentrações no LCR 50% das concentrações plasmáticas

67 Zidovudina Interacções medicamentosas: probenecide diminui a excreção ribavirina diminui a fosforilação intracelular metadona aumenta a concentração plasmática

68 Zidovudina Efeitos laterais: anemia neutropenia macrocitose miopatia, miosite hiperpigmentação da pele e unhas

69 Estavudina É um análogo síntético da timidina Similar à zidovudina Biodisponibilidade 80% Semivida intracelular > semivida plasmática Concentrações no LCR 40% das concentrações plasmáticas

70 Estavudina Efeitos laterais: neuropatia periférica reversivel macrocitose pancreatite toxicidade hepática

71 Didanosina É um análogo síntético da purina Maior actividade em células em repouso Instável em meio ácido Biodisponibilidade 30-40% Semivida intracelular > semivida plasmática Concentrações no LCR 20% das concentrações plasmáticas

72 Didanosina Efeitos laterais: neutropenia (30%) pancreatite (5-10%) rabdomiólise despigmentação da retina hipertrigliceridemia, hiperuricemia

73 Zalcitabina É um análogo síntético da pirimidina Maior actividade em células em repouso Biodisponibilidade 80% Concentrações no LCR 9-37% das concentrações plasmáticas

74 Zalcitabina Efeitos laterais: neutropenia reversivel pancreatite (menos frequente) úlceras orais ou penianas múltiplas (3%)

75 Zalcitabina Interacções medicamentosas: didanosina + zalcitabina risco acrescido de neuropatia e pancreatite

76 Abacavir É um análogo da guanosina Convertido em carbovir trifosfato Biodisponibilidade > 80% Concentrações no LCR % das concentrações plasmáticas

77 Abacavir Efeitos laterais: toxicidade renal proximal toxicidade hepática

78 Correlação entre a frequência de alguns efeitos laterais dos inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa do HIV e a potência inibidora da polimerase do ADN do hospedeiro Efeitos laterais: pancreatite, lipodistrofia, resistência à insulina, neuropatia, miopatia Inibição da polimerase γ do ADN zalcitabina>didanosina>estavudina>zidovudina>lamivudina= abacavir=tenofovir

79 Efeitos Laterais Zido. Lami. Didano. Estav. Zalci. Abac. Anemia Leucopenia Neuropatia periférica Pancreatite

80 RESISTÊNCIA AOS NRTI INCORPORAÇÃO DO TERMINADOR REMOÇÃO DO TERMINADOR M184V K65R Complexo Q151M Família análogos da T Codão 69

81 Resistência Redução da incorporação do análogo terminador: exemplos Mutação Consequência M184V Resistência à lamivudina Complexo Q151M Resistência a todos NRTI excepto lamivudina K56R Resistência a todos NRTI excepto zidovudina

82 Resistência Remoção do terminador (exemplo) Consequência Resistência de largo espectro que inclui o tenofovir

83 Antivíricos Inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídicos delavirdina efavirenz nevirapina

84 Antivíricos

85 RESISTÊNCIA AOS NNRTI

86 Farmacocinética Nevirapina Delavirdina Efavirenz Biodisponibilidade (%) 90 > 80? Lig. às proteínas Penetração LCR (%) 45 <

87 Farmacocinética Nevirapina Delavirdina Efavirenz Efeitos laterais Rash cutâneo Rash cutâneo S N C Interacção alimentos sem sem evitar gorduras CYP 3A4 Indução Inibição Indução e inibição

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89 RESISTÊNCIA AOS NNRTI

90 Resistência Mutação Nevirapina Delavirdina K103N Efavirenz Resistência Y181C Resistência K103N Resistência Resistência Resistência

91 Antivíricos Inibidores da protease amprenavir atazanavir indinavir fosamprenavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir

92 Antivíricos

93 ADN ARN Poliproteínas precursoras Proteínas funcionais cápside??? Transcriptase reversa matriz nucleocápside

94 Farmacocinética Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Biodisponibilidade (%) Lig. às proteínas ? >98 90 Metabolização Hep Hep Hep Hep Hep Eleminação renal (%) <5 <15 <20 <5 <5

95 Farmacocinética Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Semivida (h)

96 Fosamprenavir Pró-fármaco do amprenavir As refeições não interferem na AUC Inibidor / indutor da CYP3A4 Sem resistência cruzada?

97 Lopinavir As refeições aumentam a AUC Inibidor da CYP3A4

98 Atazanavir As refeições aumentam a AUC Inibidor da CYP3A4 Risco de bloqueio AV Não causa dislipidemia?

99 Interacções medicamentosas Ritonavir Indinavir Nelfinavir Saquinavir Amprenavir Ritonavir 3,6 x 2.5x 20x 3.5x Indinavir 1.8x 5-8x 1.6x Nelfinavir 1.5x 4-6x 2.5x Saquinavir 1.2x 30% Amprenovir 38% 1.2x 18%

100 Interacções medicamentosas Delavirdina Nevirapina Efavirenz Ritonavir 1,7 x 41% 1.2x Indinavir 1,4 x 30% 30% Nelfinavir 2 x 1.1x 1.2x Saquinavir 6 x 25% 60% Amprenovir 35%

101 Interacções medicamentosas Não interfere Refeições aumentam a AUC Refeições diminuem a AUC Fosamprenavir Lopinavir Amprenavir Atazanavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Saquinavir

102 Interacções medicamentosas Rifampicina Rifabutina Delavirdina Não associar 96% não 80% Nevirapina Talvez 20-58% Sim 16% Efavirenz Talvez 25% Talvez 35% Rifab.

103 Interacções medicamentosas Rifampicina Rifabutina Indinavir Não associar 89% Sim x2 Nelfinavir Não 82% Sim x2 Amprenavir Não 82% Sim x2 Ritonavir Talvez 35% Talvez x4

104 Resistência Largo espectro Cruzada Mutação da protease Mutação da gag (locais de clivagem)

105 Quem tratar? 1) Doentes com SIDA 2) Doentes assintomáticos com < 200 CD4+ /mm 3 3) Doentes assintomáticos com CD4+ /mm 3 4) Doentes assintomáticos > 350 CD4+ /mm 3 e RNA do HIV > /cópias /ml

106 Quem não tratar? Doentes assintomáticos > 350 CD4+ /mm 3 RNA do HIV < /cópias /ml e

107 Como tratar? inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos (1) + nucleosídicos (2) efavirenz + zidovudina (ou tenofovir) + lamivudina (ou entricitabina)

108 Como tratar? inibidores da transcríptase reversa não-nucleosídicos (1) + nucleosídicos (2) efavirenz + didanosina (ou abacavir ou estavudina) + lamivudina (ou entricitabina) nevirapina + didanosina (ou abacavir ou estavudina) + lamivudina (ou entricitabina) nevirapina + zidovudina (ou tenofovir) + lamivudina (ou entracitabina)

109 Como tratar? inibidores da protease (1 ou 2) + inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa (2) lopinavir/ritonavir + zidovudina + lamivudina (ou entricitabina)

110 Como tratar? inibidores da protease (1 ou 2) + inibidores nucleosídicos da transcríptase reversa (2) lopinavir/ritonavir + abacavir (ou estavudina ou tenofovir ou didanosina) + lamivudina (ou entricitabina)

111 Vantagens Desvantagens NNRTI menor lipodistrofia resistência guarda dos inibidores da protease intervenção nas CYP efavirenz potente antivírico teratogénico uma toma diária nevirapina tomas com as refeições exantemas hepatotoxicidade

112 Vantagens Desvantagens Inibidores da protease aumento da sobrevivênvia lipodistrofia guarda dos NNRTI acção sobre as CYP lopinavir/ritonavir potente antivírico efeitos adversos gastrointestinais atazanavir menos lipodistrofia aumento PR uma toma diária hiperbilirrubinemia

113 Como não tratar? 1) monoterapia (excepto na gravidez zidovudina) 2) amprenavir+fosamprenavir 3) atazanavir+indinavir (hepatotoxicidade) 4) didanosina+estavudina (neuropatia periférica, pancreatite, acidose láctica) 5) didanosina+zalcitabina ou estavudina + zalcitabina (neuropatia periférica)

114 Como não tratar? 6) efavirenz durante a gravidez (teratogenicidade) 7) entricitabina+lamivudina (resistência cruzada) 8) lamivudina+zalcitabina (inibição da fosforilação celular mútua) 9) saquinavir como único inibidor da protease (biodisponibilidade) 10)estavudina+zidovudina (antagonismo in vitro e vivo)