INFECÇÕES VIRAIS. Prevenção: Tratamento: Nutrição adequada Higiene pessoal Vacinação Saúde pública

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1 FÁRMACOS ANTIVIRAIS

2 INFECÇÕES VIRAIS Prevenção: Nutrição adequada Higiene pessoal Vacinação Saúde pública Rede pública de água Tratamento de esgotos Controle de insetos Práticas clínicas apropriadas Formação / informação Tratamento: Sintomático Potencialização do sistema imune Fármacos antivirais

3 TRATAMENTO Bactérias Muitos antibióticos Altamente seletivos X Vírus Poucos antivirais disponíveis Seletividade dificultada Utilizam o metabolismo do hospedeiro Certo grau de citotoxicidade

4 Fármaco ideal Amplo espectro Inibição completa da replicação Toxicidade mínima Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Atividade frente a mutantes resistentes Hidrossolúvel Estabilidade química e metabólica Facilidade de absorção (apolar) Não deve ser: Tóxico Carcinogênico Alergênico Mutagênico Teratogênico

5 Descoberta de novos fármacos Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): - Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA uso na terapia contra o câncer Após o conhecimento sobre a replicação viral: - Desenvolvimento de compostos que interferem em fases específicas da replicação Década 70: aciclovir 1983 / HIV: anti-hiv e para tratar infecções oportunistas virais

6 Alvos para a terapia antiviral 1. Ciclo de replicação viral 2. Adsorção do vírus na célula 3. Penetração do vírus e desnudamento 4. Replicação dos componentes virais 5. Maturação, montagem e liberação do vírus

7 Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação viral Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores) Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes

8 Inibidores de proteases: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir Antivirais Antiretrovirais Anti-herpéticos: aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina Antiinfluenza: amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir, peramivir Inibidores de fusão: enfurvitide Inibidores da transcriptase reversa Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina Outros: imiquimod, interferons, ribavirina Análogo de nucleosídeo: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir Não análogo de nucleosídeo: nevirapina, efavirenz, delavirdina Análogo de nucleotídeo: tenofovir, adefovir

9 Fármacos Antiinfluenza

10 Adamantanas: Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)

11 Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir GLICOPROTEÍNAS DO ENVELOPE

12 Zanamivir: Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B Trata complicações pouco graves Via administração: inalação Baixa biodisponibilidade oral

13 Oseltamivir (pró-fármaco): Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas Biodisponibilidade oral - Fácil administração Eficácia contra Influenza A (H5N1): indeterminada

14 Fármacos Anti-herpéticos

15 Uridinas

16 Idoxiuridina ou IDU

17 Idoxiuridina (5-iodo-2- desoxiuridina) ou IDU: Kaufmann et al.(1962) Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion. Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais Nome comercial: Herpesine (Nikko)

18 Aciclovir

19 Mecanismo de ação - Aciclovir Pró-fármaco inativo Fármaco ativo A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória

20 Valaciclovir Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir Convertido em aciclovir quando ingerido Pró-fármaco do aciclovir: Mecanismo de ação igual ao do aciclovir Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça Atua contra HSV, VZV, CMV

21 Ganciclovir Análogo de guanosina acíclico Alvo: DNA polimerase viral Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3 da cadeia Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina-quinase em HSV Efeitos adversos: mielossupressão Atua contra HSV, CMV

22 FÁRMACOS ANTI-HEPATITES Hepatites A e B: vacinação Hepatites B/D e C: fármacos antivirais Hepatite E: (-)

23 Interferons

24 Ribavirina Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY (2007) Administração oral, IV e por aerosol; se sistêmica pode causar neutropenia e anemia Teratogênica e mutagênica

25 Fármacos anti-retrovirais

26 Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa nãoanálogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste total, oito são produzidos no Brasil. Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004). Grupo farmacológico Dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo Inibidor de transcriptase reversa nãoanálogo de nucleosídeo Inibidores de Protease 1.ª escolha 2.ª escolha Zidovudina+ Lamivudina Efavirenz Lopinavir + Ritonavir Estavudina+ Lamivudina Nevirapina Nelfinavir ou Saquinavir

27 Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Nevirapina Previne transmissão do HIV de mãe para filho Viramune

28 Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Efavirenz Quebra de patente em Maio/2007 Sustiva, Stocrin

29 Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Zidovudina

30 Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (Também anti-hepatite) Lamivudina (3TC) Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a 3TC 5 -trifosfato e incorporação de 3TC 5 - monofosfato na posição 3 Presente em associações: c/ zidovudina: Combivir c/ zidovudina e abacavir: Trizivir Aumenta o número de células CD4+ Epivir, Zeffix

31 Inibidores de proteases

32 Inibidores de proteases Saquinavir Análogo sintético de substrato peptídico Inibidor peptideomimético de proteases do HIV Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia Invirase, Fortavase

33 Inibidores de proteases Indinavir e Ritonavir Mecanismo de ação igual ao do saquinavir Mec resistência: mediado pela expressão de diversos substituintes aminoácidos nas proteases Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia Norvir, Crixivan

34 OUTROS FÁRMACOS ANTIVIRAIS

35 ANTI-HPV: Imiquimod Indutor tópico de citocinas & potencializa a produção de alfa-interferon: efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiogênico estimula células de Langerhans (células apresentadoras de antígenos da epiderme que migram até os linfonodos e ativam a produção de células T HPV-específicas) modificador da resposta biológica: mimetiza o que ocorre na resposta imune normal quando o HPV é reconhecido pelo sistema imune Vacinas anti-hpv

36 Inibidores de Rhinovírus humano Pleconaril (fase III) negativa do FDA (metabolização via citocromo P450- interação com anticoncepcionais orais)