Recomendações para o uso de agentes antivirais no tratamento e profilaxia de infecções por vírus da gripe A(H5N1)

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1 Doença humana por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1) Período de Alerta Pandémico Fase 3 (Baixa probabilidade de aparecimento de casos esporádicos na Europa) Recomendações para o uso de agentes antivirais no tratamento e profilaxia de infecções por vírus da gripe A(H5N1) Os antivirais são a única terapêutica específica contra o vírus da gripe e potencialmente desempenham um papel importantíssimo durante a fase inicial de uma eventual pandemia de gripe, quando ainda não existem vacinas disponíveis. São efectivos quer na prevenção (quimioprofilaxia) quer no tratamento, se instituído precocemente. A experiência da utilização de antivirais em pandemias é muito escassa ou nula, no entanto a sua existência permitirá eventualmente minimizar o potencial impacte da próxima pandemia de gripe e reduzir a mortalidade. Se utilizados criteriosamente, nas fases iniciais de uma eventual pandemia, poderão suster ou atrasar a propagação da estirpe pandémica na comunidade. A protecção conferida pelos antivirais é virtualmente imediata e não interfere com a resposta imunitária à vacinação com vacinas inactivadas contra o vírus da gripe. O tratamento da gripe com antivirais, se instituído nas primeiras 24 a 48 horas, reduz a frequência das complicações e o número de internamentos hospitalares. Durante uma pandemia a utilização de antivirais à escala mundial, pode reduzir a morbilidade, as complicações e as hospitalizações relacionadas com a gripe, bem como a mortalidade. Não existem referencias quanto ao seu efeito na disseminação da doença. Existem quatro antivirais cuja eficácia no tratamento e profilaxia de infecções provocadas por vírus da gripe A está provada. Estes antivirais pertencem a dois grupos: os inibidores da proteína M2 (amantadina e rimantadina) e os inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir). A maioria dos países desenvolvidos tem acesso a um inibidor da proteína M2 (amantadina) e aos dois inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir). A rimantadina só está disponível nos EUA e na Federação Russa. Sobre o uso dos antivirais em situação de pandemia, só existem dados disponíveis referentes aos inibidores da proteína M2. No entanto, estudos Documento de trabalho :08:50 1

2 clínicos com inibidores da neuraminidase durante o período interpandémico sugerem que estes podem ser eficazes em situação de pandemia. Todos os antivirais disponíveis são administrados num regime de uma administração diária para profilaxia e duas administrações diárias para tratamento. No entanto estes medicamentos apresentam grandes diferenças ao nível do mecanismo de acção, da farmacocinética, da via de administração, dos efeitos secundários e da emergência de resistências. 1. Inibidores da proteína M2 Os inibidores da actividade da proteína M2 ao nível do canal de iões da membrana do vírus bloqueiam a replicação viral numa fase bastante precoce da infecção. Este bloqueio impede a fusão do vírus com a membrana celular do hospedeiro e a libertação do RNA viral para o citoplasma da células infectadas. A rimantidina atinge concentrações mais elevadas nas secreções respiratórias. O pico plasmático ocorre 6 horas após a administração oral e a semi-vida é de 25 horas. É metabolizada no fígado e cerca de 25% é excretada inalterada pela urina. A amantadina atinge o pico plasmático entre as 2 e as 6 horas após a administração oral e a semi-vida é de 12 a 16 horas. Não é metabolizada e é excretada inalterada pela urina. Os inibidores da actividade da proteína M2 estão associados a reacções adversas ao nível do sistema nervoso central, do aparelho gastrointestinal e da pele. A amantadina apresenta frequentemente reacções adversas a nível do sistema nervoso central. Os antivirais pertencentes a este grupo apresentam ainda um grande número de contra-indicações e interacções medicamentosas. A emergência de estirpes resistentes de vírus da gripe A é muito comum no decurso de tratamentos com os inibidores da proteína M2. Cerca de 30% dos doentes tratados com inibidores da proteína M2, durante o decurso de uma infecção por vírus da gripe A, excretam vírus resistentes, pelo que a sua utilização foi desaconselhada. A maioria das estirpes de vírus da gripe A(H5N1) isoladas apresentam resistências primárias aos inibidores da proteína M2. 2. Inibidores da neuraminidase Os inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir) apresentam vantagens em relação aos antivirais de primeira geração (inibidores da proteína M2) porque causam menos efeitos adversos ao nível do SNC, induzem menor Documento de trabalho :08:50 2

3 emergência de estirpes resistentes e são mais eficazes em todos os subtipos de neuraminidase. Estes medicamentos interferem, por três mecanismos, com a replicação dos vírus da gripe A e B: dificultam a libertação do vírus das células infectadas; provocam a agregação dos vírus e aumentam a inactivação provocada pelas secreções respiratórias. O oseltamivir atinge concentrações elevadas nas secreções respiratórias. A substância activa tem uma semi-vida de 8 a 10 horas e é excretada inalterada pelo rim. O zanamivir tem uma biodisponibilidade baixa, mas como é administrado topicamente por inalação, deposita-se imediatamente na orofaringe e nos pulmões, iniciando o seu efeito 10 segundos após inalação. O zanamivir inalado é rapidamente eliminado através do aparelho gastrointestinal. A exposição sistémica é baixa (inferior a 30%), não é metabolizado e é excretado pelo rim. Durante o decurso de uma pandemia a utilização de zanamivir pode ser preterida devido ao seu modo de administração (inalação por Diskhaler ). As reacções adversas mais comuns no decurso da utilização do oseltamivir são as náuseas, os vómitos e as cefaleias. A utilização de zanamivir pode desencadear broncospasmo. A única contra-indicação a estes medicamentos é a hipersensibilidade à substância activa. Não são conhecidas interacções medicamentosas. A emergência de estirpes resistentes de vírus da gripe A é rara no decurso de tratamentos com os inibidores da neuraminidase. Provavelmente devido ao seu limitado uso, não existem descrições sobre resistências ao zanamivir. A resistência viral ao oseltamivir é baixa (cerca de 0,33%). No entanto, vários estudos revelaram percentagens mais elevadas de estirpes resistentes nas crianças (4% a 18%). A emergência de estirpes resistentes parece estar associada a baixas concentrações de oseltamivir. Quando administrados nos primeiros dois dias após o início da doença, os inibidores da neuraminidase, podem reduzir a duração da infecção não complicada em aproximadamente um dia. O oseltamivir e o zanamivir têm uma eficácia similar na prevenção da doença febril com confirmação laboratorial (oseltamivir 82%; zanamivir 84%). Alguns dados sugerem que o tratamento, se instituído nas primeiras 48 horas, previne em 50% os casos graves de doença. Para além da utilização no tratamento, os inibidores da neuraminidase, são eficazes na profilaxia pós-exposição (oseltamivir 68% a 89% e zanamivir 79% a 81%) e na profilaxia prolongada, 6 semanas, (oseltamivir 92% e zanamivir 60% a 83%) aconselhada para pessoal prioritário e com risco elevado de contrair a doença, durante surtos de gripe. Documento de trabalho :08:50 3

4 3. Indicações Com base no conhecimento actual, os antivirais mais adequados para utilização em caso de infecção por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1) são os inibidores da neuraminidase e em especial o oseltamivir devido, essencialmente, às limitações impostas pela via de administração do zanamivir, à sua reduzida disponibilidade comercial e aos escassos estudos existentes. Na fase actual da actividade gripal (período de alerta pandémico - fase 3) o oseltamivir está indicado para o tratamento dos casos de doença por vírus da gripe de origem aviária e que cumpram a definição de caso possível ou caso provável ou caso confirmado, de doença humana por vírus da gripe A(H5N1) de origem aviária (ver documento GAH 6, Anexo 1). O início da medicação deve ser o mais precoce possível e até às 48 horas após o inicio dos sintomas. Deve também ser utilizado na profilaxia pós-exposição, em familiares e outros contactos de casos prováveis ou confirmados, após a exposição a aves infectadas com vírus da gripe de origem aviária A(H5N1), se instituído nas primeiras 48 horas. A profilaxia pós-exposição deve ter a duração de 7 dias. Na eventualidade da ocorrência de surtos de gripe, o oseltamivir pode ser utilizado na profilaxia prolongada (6 semanas ou mais) em pessoal prioritário, nomeadamente em profissionais de saúde e com risco elevado de contrair a doença. 4. Reserva estratégica de medicamentos (REM) em Portugal Actualmente, Portugal dispõe de uma reserva, com disponibilidade imediata, de de cápsulas, doseadas a 75 mg de fosfato de oseltamivir, para serem utilizadas no tratamento e/ou quimioprofilaxia de infecções por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1). Esta quantidade de medicamento permite o tratamento de pessoas (admitindo uma posologia de uma cápsula de 75 mg, duas vezes dia, durante cinco dias). Nesta fase da actividade gripal (período de alerta pandémico - fase 3) a reserva de oseltamivir é gerida pela Direcção Geral da Saúde. Para além desta disponibilidade imediata, Portugal efectuou ainda o direito de reserva de kg fosfato de oseltamivir a granel, suficiente para de tratamentos (admitindo uma posologia de uma cápsula de 75 mg, duas vezes dia, durante cinco dias) e para esquemas profiláticos durante 6 semanas (75 mg, uma vez dia, durante 42 dias). A entrega do fosfato de oseltamivir a granel inicia-se em Setembro de 2006 (500 kg tratamentos) e estará concluída em Novembro do mesmo ano. Documento de trabalho :08:50 4

5 A está a definir as condições referentes ao armazenamento, reconstituição, distribuição e aceso racional e equitativo ao oseltamivir, que provavelmente assenta num sistema de prescrição electrónica que evite a duplicação da dispensa medicamento. A Glaxo Smith Kline cedeu gratuitamente 420 doses inaláveis de zanamivir que permitem 42 tratamentos com a duração de 5 dias e que poderá ser utilizado em situações de contra-indicação absoluta ao oseltamivir ou no caso de surgirem estirpes resistentes. 5. Posologia com oseltamivir 5.1. Tratamento - Adultos ( 13 anos): oseltamivir 75 mg, per os, duas tomas por dia, durante 5 dias. - Crianças (1-12 anos): oseltamivir de acordo com o peso corporal, nas seguintes doses, durante 5 dias: 15 Kg 30 mg per os de 12/12h. >15 Kg a 23 Kg 45 mg per os de 12/12h. >23 Kg a 40 Kg 60 mg per os de 12/12h. >40 Kg 75 mg per os de 12/12h. Nota: O medicamento, de acordo com o RCM, não está licenciado para utilização em crianças com idade inferior a 1 ano Profilaxia pós-exposição - Adultos ( 13 anos): oseltamivir 75 mg, uma toma por dia, durante 7 dias. - Crianças (1-12 anos): oseltamivir mg, de acordo com o peso corporal, uma toma por dia, durante 10 dias. Nota: O medicamento, de acordo com o RCM, não está licenciado para utilização em crianças com idade inferior a 1 ano Profilaxia durante surtos - Adultos ( 13 anos): oseltamivir 75 mg, uma toma por dia, durante 6 semanas (42 dias). Documento de trabalho :08:50 5

6 - Anexo 1 Recomendações para a Profilaxia e Tratamento de Infecções por H5N1 Oseltamivir Zanamivir Adultos e Adolescentes 13 anos Crianças >1 ano <13 anos Precauções Contra indicações Adultos e Adolescentes 12 anos Contra indicações Profilaxia pós exposição Profilaxia durante surtos Tratamento Inicio: Até às 48 horas 75 mg per os de 24/24h. Duração da profilaxia: 7 dias. 30 mg a 60 mg per os de 24/24h. 75 mg per os de 24/24h. Duração da profilaxia: 6 semanas (42 dias). Não aplicável Duração da profilaxia: 10 dias. Aprovação FDA 12/05 - Doença grave. - Imunodepressão. - Insuficiência renal. - Intolerância hereditária à fructose - Gravidez. - Aleitamento. - Hipersensibilidade ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer dos excepientes Inicio: Até às 48 horas 75 mg per os de 12/12h. Duração do tratamento: 5 dias 15 Kg 30mg per os de 12/12h. >15 Kg a 23 Kg 45mg per os de 12/12h. >23 Kg a 40 Kg 60mg per os de 12/12h. >40 Kg 75mg per os de 12/12h. Duração do tratamento: 5 dias Não aplicável Não aplicável Inicio: Até às 48 horas - Hipersensibilidade ao zanamivir 10 mg inalados de 12/12h Duração do tratamento: 5 dias Documento de trabalho :09:37