MEDICAMENTOS QUE AGEM NA REPLICAÇÃO e TRANSCRIÇÃO

Transcrição

1 MEDICAMENTOS QUE AGEM NA REPLICAÇÃO e TRANSCRIÇÃO

2 Inibição da síntese de DNA: Novobiocina: se liga a DNA girase (DNA girase ou topoisomerase II), afetando o desenovelamento do DNA, impedindo sua replicação. quinolonas: Inibem a DNA girase, afetando a replicação e transcrição Rifampicina: se liga à RNA polimerase, bloqueando a transcrição

3 quinolonas indicados principalmente em infecções complicadas das vias urinárias; e, são também no tratamento de infecções provocadas pelo Pseudomonas aeruginosa como em infecções respiratórias e otite externa; osteomielite bacilar Gram-negativa crônica; e salmonelas Os quinolônicos ou quinolonas são subdivididos em não fluorados, e, fluorados. Os quinolônicos não fluorados são: ácido nalidíxico (Wintomylon); ácido oxolínico (Urilin); ácido pipemídico (Balurol) (Pipram) Pipurol); e, rosoxacino (Eradacil). Os quinolônicos fluorados, também denominados fluoroquinolônicos ou fluorquinolonas, são: Ciprofloxacino (Ciflox) (Procin); gatinofloxacino (Tequin); levofloxacino (Levaquim) (Tavanic); lomefloxacino (Maxaquin); moxifloxacino (Avalox); norfloxacino (Floxacin) (Respexil); ofloxacino (Floxstat) (Oflox); pefloxacino (Peflacin).

4 quinolonas A presença do flúor aumenta a atividade inibidora da DNA-girase e a atividade contra os estafilococos. Geralmente via oral (poucos via parenteral, como o ciprofloxacino, e, o levofloxacino) Os fármacos quinolônicos (fluorados ou não) não devem ser utilizados na gravidez, nem em fase de lactação, e, inclusive a idade mínima para o uso dos fármacos fluoroquinolônicos é de anos, pois, pode provocar lesões articulares permanentes, devido a erosão da cartilagem que tem ocorrido em crianças e adolescentes com estas drogas.

5 Agentes antivirais

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7 síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) descrita pela primeira vez no inicio da década de oitenta em Nova York nos EUA Grupos de pacientes jovens, homossexuais masculinos, exibiam um complexo de sintomas, incluindo pneumonia severa causada por Pneumocystis jiroveci (normalmente inofensivo), sarcoma de Kaposi (forma extremamente rara de câncer), perda de peso súbita, linfadenopatia e supressão geral da função imune. Atualmente, acredita-se que o HIV tenha surgido pela mutação de um vírus que era endêmico em algumas áreas da África Central por muitos anos. vírus benigno infectando macacos 1) animais eram mortos, sua pele retirada e sua carne utilizada para alimentos -2) outras práticas??????????

8 retrovírus do gênero Lentivirus, que possui duas fitas idênticas de RNA, a enzima transcriptase reversa, integrase, RNAse, protease um envelope fosfolipídico e duas glicoproteínas (gp41 e gp120) Os genes podem ser divididos em dois grupos: os que codificam as proteínas estruturais (gag, pol e env) e os que codificam proteínas não-estruturais regulatórios (tat, rev), genes acessórios (nef, vif, vpu e vpr), que não são essenciais O envelope envolve o nucleocapsídeo viral de formato cônico. o HIV tem alta variabilidade genética: dentre os mecanismos responsáveis pela geração de variabilidade esta a transcriptase reversa, que incorpora erroneamente nucleotídeos em cada ciclo replicativo. Como o HIV tem 104 pares de bases em seu genoma, pode-se dizer que ocorre uma substituição de nucleotídeos por genoma a cada ciclo replicativo, fazendo com que a população de retrovírus contenha pouco ou nenhum genoma idêntico.

9 Dois tipos virais distintos do HIV foram identificados: HIV-1 é o tipo associado com a doença nos Estados Unidos, Europa, África Central, e outras partes do mundo, na classificação através de analises filogenéticas estão distribuídos nos Grupos M (major) O (outlier), e o N (non-n, non-o). O grupo M é o mais prevalente e subdividido em 11 subtipos (A1, A2, B, C, D, F1, F2, G, H, J, K) e 43 recombinantes. HIV-2 foi encontrado principalmente em indivíduos infectados na parte ocidental da África e é muito semelhante ao HIV-1, na medida em que tem o mesmo tropismo por células do sistema imunológico e provoca a doença que resulta da deficiência imunológica. O HIV-2 pode ser dividido em 7 subtipos de A G.

10 HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy Terapia Anti-retroviral Altamente Eficaz): -combinação dos inibidores de protease e transcriptase reversa -efetiva na redução da carga viral plasmática de RNA - HIV-1 para níveis indetectáveis - -barreiras no sucesso a médio e longo prazo do tratamento: -toxicidade dos medicamentos, -adesão do paciente -resistência viral

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12 tratamento do HIV inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNNs), inibidores da protease (IPs), inibidores da integrase, antagonistas de CCR5 inibidores de fusão (IsF)

13 Inibição de transcriptase reversa atualmente, no mercado, existem oito medicamentos zidovudina (AZT), estavudina (d4t), zalcitabina (ddc), lamivudina (3TC), didanosina (ddi), abacavir (ABC), emtricitabina (FTC) Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

14 tratamento com não análogos de nucleosídeos, capazes de inibir a enzima transcriptase reversa existem no mercado três medicamentos: nevirapina (NVP) efavirenz (EFZ) delavirdina.

15 Inibidores da enzima protease São dez os medicamentos existentes no mercado: saquinavir (SQV) ritonavir (RTV) indinavir (IDV) lopinavir (LPV/r), nelfinavir, amprenavir, atazanavir (ATV), fosamprenavir (FPV), tipranavir darunavir

16 Inibidores da Enzima Integrase Raltegravir (MK-0518) Inibidores de Fusão (IsF) PRO 542 é uma proteína que foi concebida para inibir a entrada de HIV através da interação com a região gp120 do HIV com receptores CD4 na superfície dos linfócitos. BMS ou 043 é um fármaco experimental anti-hiv em desenvolvimento que visa prevenir a ligação da molécula gp120 do HIV ao receptor CD4. Maraviroc : bloquear o receptor CCR5. Enfuvirtida (T-20): inibe a interação entre os domínios HR1 e HR2, necessários para a fusão viral. Mimetiza a estrutura da gp41

17 Agentes anti-retrovirais Síndrome de lmunodeficiência Adquirida (AIDS): HIV, antigamente HTLV-Ill, vírus pertencente à família retroviridae. Estes fármacos antivirais podem ser agrupados em: a) inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa (zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina e abacavir); b) inibidores não-nucleotídeos da transcriptase reversa (neviparina, delavidirina e efavirenz); c) inibidores da protease do HIV (saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir e amprenavir). d) inibidores de integrase: pesquisa em andamento e) inibidores de co-receptores

18 Inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa Zidovudina:É um análogo sintético da timidina Atividade antiviral. É ativo contra HIV-1, HIV-2 Mecanismo de ação e resistência. No interior da célula, o AZT é fosforilado por uma série de enzimas timidina quinase), a 5-trifosfato de zidovudina, incorporado na cadeia DNA pela transcriptase reversa do RNA do HIV. Esta substituição impede o processo de alongamento da cadeia do DNA. A forma trifosfatada de AZT inibe fracamente a DNA polimerase celular e a polimerase mitocôndrica. Absorção, distribuição e eliminação. Oral: pico de concentração plasmática - uma hora. atravessa as barreiras hematencefálica e placentária. metabolizado no fígado e excretado pelos rins. Efeitos adversos. anorexia, fadiga, cefaléia, mialgia, náusea e insônia, mielossupressão, anemia, miopatia, hiperpigmentação da unha, hepatotoxicidade e acidose láctica.

19 AZT Derivado do nucleosídeo 3 -azido-3 -desoxitimidina Tratamento de AIDS Por não ter 3 OH não formam ligação fosfodiester, impedindo a síntese de ác. nucleicos

20 Didanosina: é um análogo de nucleosídeo purínico. mecanismo de ação:assemelha-se ao do AZT. A ddl é um ácido fraco, sendo degradado em baixo ph estomacal. A diarréia é o efeito adverso mais freqüente, enquanto a neuropatia periférica e a pancreatite são os mais graves. A ddl é indicada para o tratamento de adultos e crianças com infecção pelo HIV em combinação com outros agentes antiretrovirais (AZT e inibidores da protease).

21 Zalcitabina. análogo da citosina. atividade antiviral e seu mecanismo de ação são os mesmos do AZT. A ddc tem alta biodisponibilidade oral e grande parte inalterada é recuperada na urina. Os principais efeitos adversos são neuropatia, estomatite e pancreatite. A ddc é indicada em infecções pelo HIV em combinação com AZT e inibidor de protease (saquinavir). Estaduvina. análogo da timidina. Possui atividade antiviral e mecanismo de ação semelhantes aos dos outros agentes antivirais anteriormente descritos. A neuropatia periférica é o principal efeito adverso, podendo ocorrer pancreatite e acidose láctica.

22 Lamiduvina. análogo pirimidínico. E ativo contra HIV-1, HIV-2 e HBV. Seu mecanismo de ação é a inibição do alongamento da cadeia de cdna viral, pela formação de composto trifosfatado que inibe a transcriptase reversa. Os efeitos adversos são raros, sendo cefaléia e náusea os mais relatados. Como a monoterapia da 3TC é pouco eficaz, a combinação com outros agentes antivirais aprovada no tratamento de infecção pelo HIV em adultos e crianças. Abacavir. análogo nucleotídeo carboxíclico mais recentemente introduzido na prática clínica. Seu mecanismo de ação difere na fosforilação intracelular por enzimas que não fosforila outros inibidores da transcriptase reversa. Os efeitos adversos mais comuns são náusea

23 Inibidores não-nucleotídeos da transcriptase reversa Neviparina (dipiridodiazepinona) é o primeiro inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa Atividade antiviral. É ativo contra HIV-1 e várias linhagens de células como linfócito T e macrófagos. Mecanismo de ação e resistência. liga-se diretamente no sítio catalítico da transcriptase reversa, induzindo alterações conformacionais na enzima. A resistência está associada a mutações na transcriptase reversa. Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais freqüentes são febre, fadiga, exantema, cefaléia, sonolência e náusea.

24 Inibidores da protease Saquinavir. um peptídeo mimético da classe da hidroxietilamina. Foi o primeiro inibidor da protease do HIV desenvolvido por planejamento racional de fármaco. Atividade antiviral. É ativo contra HIV-1 e HIV-2. Mecanismo de ação e resistência. A protease do HIV cliva a cadeia de poliproteínas (gag-pol) precursoras de enzimas e proteínas estruturais para formação do vírus. O saquinavir liga-se ao sítio da protease do HIV impedindo o processo de maturação viral. A resistência ao saquinavir está associada a mutação lia protease HIV. Absorção, distribuição e eliminação. metabolizado pelas isoformas hepáticas CYP3A4, sendo o fármaco e metabólitos eliminados primariamente pela bile e pelas fezes. Efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comum são náusea, vômito, diarréia e desconforto abdominal. Outros inibidores da protease. Indinavir, ritonavir, nelfinavir e lopinavir são novos iníbidores da protease que apresentam resultados clínicos promissores.

25 Idoxuridina Atividade antiviral. A IDU inibe a replicação de vários adenovírus, incluindo herpesvírus e poxvírus. Mecanismo de ação e resistência: O IDU é convertido enzimaticamente em nucleotídeo. O nucleotídeo formado age como inibidor competitivo, análogo da timidina, durante a biossíntese do DNA. Compete, portanto, com a fosforilação da timidina na síntese de DNA, incorporando-se ao DNA viral e celular. Conseqüentemente, o efeito virai do ldu resulta da quebra cromossômica e de alterações na síntese de proteínas virais. Absorção, distribuição e eliminação.pela administração IV, mostra vida média de 30 minutos com 20% de excreção urinária. Portanto, no homem é rapidamente excretado e metabolizado. Efeitos adversos. Os efeitos adversos do IDU incluem dor, prurido e edema nos olhos e pálpebras.

26 Vidarabina adenosina-arabinosídeo Atividade antiviral. A vidarabina é ativa contra vírus de DNA como herpesvírus, poxvírus e hepdanavirus. Mecanismo de ação e resistência. Sua atividade antiviral parece ser devida ao bloqueio da síntese de DNA, tanto na célula hospedeira como no vírus, possivelmente pela inibição da ribonucleotídeo redutase pelo nucleotídeo adenosina arabinosídeo 5 -trifosfato. Dentro da célula, o Ara A é fosforilado no correspondente nucleotídeo citado, que age como competidor seletivo inibidor da DNA polimerase viral, sendo incorporado em DNA viral e celular. A resistência é devida a mutações na DNA polimerase viral, que pode ser selecionada in vitro. Efeitos adversos. Doses usuais do Ara A (até 15 mg/kg/dia) estão associadas a leve toxicidade como inapetência, náuseas, vômitos e diarréia em 20% dos casos. Maiores concentrações se associam em 2 a 10% dos pacientes à toxicidade neurológica com tremores, parestesias, alucinações, mioclonias, alterações de eletroencefalograma, confusão mental, ataxia, convulsões e encefalopatía grave acompanhada de coma; podem surgir ainda perda de peso, megaloblastose, leucopenia e trombocitopenia. Os efeitos adversos neurológicos podem surgir alguns dias após o início da terapia, são usualmente reversíveis e podem ser potencializados por nefropatia e hepatopatia de base. Outros efeitos adversos incluem elevação de bilirrubina e aspartato aminotransferase, exantema, prurido e dor no local da infusão. Em modelos animais, o Ara A tem mostrado propriedades teratogênicas, mutagênicas e carcinogênicas. ]Trjfluridina. Tem ação semelhante ao IDU, sendo o monofosfato fosforilado em trifosfato, o qual se incorpora ao DNA viral, causando uma transcrição defeituosa do RNA mensageiro viral e a produção de proteínas virais incompetentes.

27 Agentes antiinfluenza Amantadina. É uma amina primária de estrutura simétrica (1 -adamantanamina), usada clinicamente como cloridrato Mecanismo de ação e resistência. Não afeta adsorção do vírus, nem a replicação viral. É possível que iniba o transporte do vírus dentro da célula. Há evidências que atue em fase precoce da penetração ou na decapsidação do vírus RNA. daí a relativa ausência de toxicidade na célula hospedeira. Em 1963 foi descoberta sua atividade antiinfluenza, embora cepas antigênicas possam se tornar rapidamente resistentes in vitro. Amantadina Efeitos adversos: cefaléia, tonturas, insônia, nervosismo, dificuldade em concentração e desorientação. Efeitos como insônia, diminuição da concentração e vertigem têm sido relatados por outros autores em 6 a 33% dos pacientes. Com doses maiores têm sido também relatados: distúrbios de sistema nervoso central (confusão mental, depressão, ataxia, sonolência, tremores, convulsões e coma), queixas abdominais, secura de boca, prurido, dificuldades visuais, cefaléia, edema, febre, queixas urinárias e torácicas, perda de voz e abulia. Usos terapêuticos. Osceltamivir e zanamivir. São agentes antiinfluenza recentemente introduzidos na prática clínica para a profilaxia e o tratamento da influenza.

28 Outros agentes antivirais Ribaverina um nucleosídeo sintético análogo à guanosina, convertido em sua forma ativa por fosforilação. É obtido de cepas de Strcptococcus candidus, de amplo espectro. Atividade antiviral. A ribaverina inibe a replicação de vários vírus DNA e RNA, incluindo herpesvírus, poxvírus e retrovírus Mecanismo de ação e resistência. Dentro da célula é metabolizado por fosforilação,deribosilação e hidrólise, dando origem a ribavirina 5 -monofosfato, que inibe a enzima inosina mono- fosfato dehidrogenase (que existe só na célula viral), interferindo com a biossíntese dos nucleotídeos da guanosina, dos quais depende a síntese de RNA mensageiro viral. Em outras palavras, inibe a síntese de RNA e de DNA e a síntese protéica, impedindo a produção de partículas virais infecciosas, por inibir precocemente a replicação. Por outro lado, a inibição da RNA polimerase do vírus da influenza ocorre após conversão da ribavirina em seu derivado 5-trifosfato. Tem toxicidade mínima na síntese de DNA celular. Ainda não foi atribuída resistência viral ao fármaco. Usos terapêuticos. O espectro da ribaverina é para algumas viroses DNA e RNA A terapia através do aerossol parece ser a maneira mais eficaz para se tentar melhorar os sintomas e as manifestações da influenza A. Da mesma forma, a utilização em aerossol tem se mostrado eficaz no tratamento da paraínfluenza e vírus sincicial respiratório. Já os estudos no herpes simples genital hepatite B e influenza A e B, utilizando-se a ribavirina por via oral na dose de até 1 g/dia, por cinco dias, têm-se mostrado inconclusivos.

29 Interferons são citocinas que apresentam ações antiviral, imunomoduladora e antiproliferativa. O interferon é produzido pelas células ( ex. linfócitos e macrófagos) em resposta a infecções virais e por outros parasitas intracelulares facultativos ou obrigatórios. Tipos de interferon. Atualmente são classificados três tipos de interferon, com estruturas moleculares e propriedades diferentes: 1. interteron alfa : antigamente conhecido como interferon tipo 1, é produzido por leucócitos no sangue periférico (linfócitos), baço, células linfóides e linhagens linfoblastóides; 2. interferon beta : também conhecido como interferon tipo 2, é produzido por linhagens diplóides de fibroblastos humanos; 3. interferon gama : conhecido inicialmente como interferon imune, é produzido por linfócitos sensibilizados em resposta a mitógenos, antígenos e citocinas específicas. Mecanismo de ação. sinalizam a produção de várias proteínas antivirais. Os efeitos dos interferons na resposta imune se resumem em modulação da anticorpogênese. inibição da resposta mitogênica dos linfócitos, ativação dos macrófagos e da atividade dos linfócitos T killer.

30 Efeitos adversos. Os efeitos adversos do interferon alfa incluem febre, cefaléja, dor local, anorexia, fadiga, confusão, mal-estar e linfocitopenia, que surgem geralmente duas a quatro horas após administração de doses altas. Essas reações são reversíveis e pode se estabelecer tolerância após alguns dias. Outros efeitos podem ocorrer, distúrbios gastrintestinais, perda de peso, perda de cabelo (alopecia). Dos efeitos adversos, é preocupante o estado letárgico que aparece após uma semana de administração, com profunda anorexia e sonolência. Pode ainda ser demonstrada a diminuição de anticorpos no organismo e da atividade de enzimas hepáticas. Usos terapêuticos. Os interferons são usados no tratamento de várias infecções virais, como HBV, HCV e AIDS: na hepatite crônica pelo vírus B, cuja terapia a longo prazo mostrou beneficio no sentido delimitar a infectividade do portador e erradicar a infecção crônica. Os interferons alfa-2 beta e alfa mistos são aprova dos no tratamento da hepatite C crônica. Como agente antiviral também mostra certo benefício em pacientes co rinovírus tipo 4, com varicela, com herpes zoster e herpes simples. Já na citomegalovirose congênita ou adquirida seus efeitos não são tão significativos.