1ª Aula Teórico-Práticas Doenças Infeciosas Ano letivo 2016/2017

Transcrição

1 1ª Aula Teórico-Práticas Doenças Infeciosas Ano letivo 2016/2017 Módulo I Mecanismos de patogenicidade dos agentes de infeção Mecanismos de patogenicidade dos vírus Bibliografia: Murray, 7th, cap de Setembro de 2016

2 Mecanismos de patogenicidade dos vírus Porta de entrada Infeção das células (reconhecimento e entrada nas células) Replicação viral Tropismo e Disseminação (Virémia, tecidos alvo) Mecanismo de doença

3 Portas de entrada dos virus

4 Reconhecimento

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6 Virus entry strategies. Joe Grove, and Mark Marsh J Cell Biol 2011;195: Grove and Marsh

7 Replicação Etapas da replicação viral: 1. Adsorção do vírus a um receptor membranar 2. Penetração do vírus e libertação do ácido nucleíco (descapsidação) 3. Proliferação dos componentes virais: síntese das proteínas, replicação do ácido nucleico viral por enzimas virais e celulares 4. Montagem do ácido nucleico e cápside 5. Libertação de novas partículas virícas

8 CITOPATOGÉNESE (Tipos de infeções virais ao nível celular) 1. Morte celular (infecção lítica) 2. Infeção persistente (replicação sem que ocorra morte celular) 3. Infecção latente e recorrente (potencial reativação) Infeções persistentes Crónicas (não litícas, produtivas) Latentes Recorrentes Imortalizadoras

9 Determinantes de patogénese viral

10 Interação do vírus com o tecido alvo ü Acesso do vírus ao tecido alvo ü Estabilidade do virus no organismo Temperatura Ácido da cavidade gástrica e Bílis ü Capacidade de o vírus atravessar a pele ou mucosas ü Capacidade de provocar virémia ü Capacidade de disseminação através do sistema reticuloendotelial ü Tecido-alvo Especificidade das proteínas de adesão Expressão de recetores específicos Actividade citopatogénica dos vírus ü Eficiência de replicação na células Temperatura óptima de replicação Permissividade da célula para a replicação ü Proteínas víricas citotóxicas ü Inibição de macromoléculas celulares ü Acumulação de proteínas virais (corpos de inclusão) ü Alteração do metabolismo celular

11 Determinantes de patogénese viral (cont) Resposta protetiva do hospedeiro Respostas não específicas Interferon NKCells e macrofagos Mecanismos de escape ao sistema imunitário Imunopatologia Interferon: sintomatologia semelhante a sindrome gripal Resposta de células T: morte celular e inflamação Anticorpos:

12 Mecanismos de citopatogenicidade (exemplos) Mecanismo Inibição da síntese de proteínas Inibição e degradação do DNA celular Alteração da estrutura da membrana celular Inserção de glicoproteínas Formação de sincícios Destruição do citoesqueleto Permeabilidade Toxicidade dos componentes do virião Ex. Poliovírus, herpes simplex, togavirus e poxvirus Herpesvirus Vírus com invólucro Vírus com invólucro Herpesvirus, varicela zoster, paramixovirus e HIV Vírus nús, herpesvirus Togavirus e herpesvirus Fibras dos adenovirus, proteínas NSp4 dos reovirus

13 Mecanismos de citopatogenicidade (continuação) Corpos de inclusão Corpos de negri (citoplasmáticos) Corpos intranucleares basofílicos Corpos de Cowdry (intranucleares) Corpos intracitoplasmaticos acidofílicos Corpos intracitoplasmáticos perinucleares acidofílicos Ex. Vírus da Raiva CMV e adenovirus Herpes virus, virus do sarampo Poxvirus Reovirus

14 CLASSIFICAÇÃO DAS CÉLULAS DO HOSPEDEIRO Células não-permissivas Células nas quais um vírus é incapaz de se replicar. inexistência de recetores enzimas ou vias enzimáticas expressão de mecanismo anti-vírico Células permissivas Possuem todo o arsenal bioquímico para que o ciclo viral se complete Células semi- permissivas

15 INFEÇÕES INFECÇÕES LÍTICAS Resultam do dano celular provocado pelos vírus e da inibição dos mecanismos reparadores desse dano ou a produção de toxinas e enzimas. Exemplos: u HSV produz enzimas que inibem a síntese de DNA e de mrna celulares e degradam-nos para obtenção de substratos para a síntese do genoma viral. u Tal como outros (adenovirus ou virus da hepatite C) inibem a apoptose impedindo a eliminação de células danificadas u formação de sincícios (herpes, paramixovirus): disseminação entre células e protecção de anticorpos u Corpos de inclusão

16 INFEÇÕES NÃO-LÍTICAS Os virus replicam-se mas não destroem as células. Os virus são libertados por exocitose ou por formação de gémulas. Originam infeções persistentes Uma infeção latente surge quando vírus de DNA infectam células que impedem ou diminuem a transcrição dos genes virais. Exemplo: HSV estabelece uma infeção latente em neurónios pois estes não expressam os fatores nucleares para a expressão de genes de transcrição precoce. Só são expressas LATs (latency associated transcripts) microrna inibidores da expressão dos genes precoces e tardios Quando as células são estimuladas essa ativação permite a replicação viral

17 VÍRUS ONCOGÉNICOS Vírus de DNA e retrovirus podem estabelecer infecções persistentes que estimulam o crescimento celular anormal transformação ou imortalização. A imortalização por vírus de DNA ocorre em células semi-permissivas que apenas expressam alguns genes virais mas não há produção de vírus. Mecanismos: 1. activação ou produção de de genes promotores do crescimento celular 2. remoção de sistemas de limitação da síntese de DNA ou do crescimento celular 3. prevenção da apoptose - Muitos vírus integram os seus genes(oncogenes) no genoma da célula infectada. - alguns produzem proteínas que se ligam e inactivam o p53 EBV imortaliza as células B por estimulação do crescimento celular e inibição de apoptose

18 VÍRUS ONCOGÉNICOS (cont) A imortalização por retrovírus (HTLV1) leucemias (progressão lenta de 20 a 30 anos) Proteína Tax transactivação de expressão de genes reguladores do crescimento celular

19 Imortalização indireta VÍRUS ONCOGÉNICOS (cont) HBV e HCV provocam infeções persistentes que causam inflamação crónica e consequentemente processos neoplásicos HHV-8 (sarcoma de Kaposi) o genoma do virus inclui genes que codificam para citocinas activadoras do crescimento celular

20 Genes determinantes da virulência dos vírus 1. Genes que codificam para fatores importantes na replicação viral 2. Genes que alteram a resposta imunológica do hospedeiro 3. Genes que permitem a disseminação dos vírus 4. Genes que codificam para proteínas com acção tóxica