Metabolismo dos Nucleotídeos e Ácidos Biliares

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1 Metabolismo dos Nucleotídeos e Ácidos Biliares 1

2 Metabolismo dos Nucleotídeos Os ácidos nucléicos tem papel central no armazenamento e na informação genética. Diferenciando-se em dois grupos: Ácido Desoxirribonucléico (DNA): atuam no armazenamento de informações. Ácido Ribonucléico (RNA): participam da maioria das etapas da expressão gênica e da biossintese de proteínas. 2

3 Metabolismo dos Nucleotídeos Todos os ácidos nucléicos são constituídos por nucleotídeos, que por sua vez são compostas por uma base nitrogenada, um açúcar e um resíduo de fosfato. 3

4 Metabolismo dos Nucleotídeos Bases Nitrogenadas: são heterociclicos aromáticos, que derivam de pirimidina e purina. Purinas: Adenina e Guanina Pirimidinas: Timina, Citosina e Uracila 4

5 Metabolismo dos Nucleotídeos Purinas: DNA e RNA possuem as mesmas bases nitrogenadas. Pirimidinas: RNA: Citosina e Uracila. DNA Adenina Timina DNA: Citosina e Timina. Guanina Citosina RNA Adenina Uracila Guanina - Citosina 5

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7 Degradação dos Nucleotídeos A degradação de purinas e pirimidinas tem princípios diferentes: Purinas: são degradadas no organismo a ácido úrico e nessa forma excretado. Pirimidinas: o anel das base pirimidinas é quebrado em pequenos fragmentos que retornam ao metabolismo ou pode ser excretado. 7

8 Degradação das Purinas O nucleotídeo guanosina monofosfato (GMP) é degradado em duas etapas, a guanosina e,então, à guanina,o qual é desaminada em outra base púrica a xantina. A degradação de adenosinamonofosfato (AMP), o nucleotídeo é desaminado e forma-se inosina monofosfato (IMP). 8

9 Degradação das Purinas Apartir do IMP a base púrica hipoxantina é liberada. Uma mesma enzima, a xantinaoxidase, transforma então a hipoxantina em xantina e esta em ácido úrico. 9

10 Degradação das Pirimidinas O anel pirimidínico é reduzido e então quebrado por hidrólise. Na etapa seguinte forma-se sobre a quebra de CO2 e NH3 a B-alanini como produto da degradação a uracila. 10

11 Degradação das Pirimidinas Na degradação seguinte, a acetato é dividido em CO2 e NH3. De maneira análoga, forma-se apartir de B-aminoisobutirico o produto de degradação da timina, o propianato, o CO2 e NH3. 11

12 Hiperucemia O fato de, em humanos, a degradação de purinas finalizar já na etapa do ácido úrico pode gerar problemas. O ácido úrico, é pouco hidrossolúvel e a oferta elevada ou a utilização alterada pode levar a uma concentração excessiva no sangue (hiperucemia). 12

13 Hiperucemia A deposição de cristais de ácido úrico no corpo, principalmente nas articulações, causa muita dor gota. A Hiperucemia leva geralmente a um distúrbio de excreção de ácido úrico nos rins. Para o tratamento usa-se o Alopurinol, um inibidor da xantinaoxidase. 13

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15 Síntese de Purinas e Pirimidinas Purinas O único componente maior é a glicínia, a qual fornece C-4, C-5 e N-7. Todos os outros átomos do anel são inseridos individualmente. O C-6 origina-se de HCO3. O grupo amida da glutamina fornece os átomos N-3 e N-9. 15

16 Síntese de Purinas e Pirimidinas Purinas O aspartato funciona como doador de grupo amino para a inserção de N-1 com isso transforma-se em fumarato como no ciclo da uréia. Os átomos C-2 e C-8 origina-se formil do N-tetraidrofolato. 16

17 Síntese de Purinas e Pirimidinas Pirimidinas O anel pirimidina é formado apartir de três componentes: O átomo de nitrogênio N-1 e os carbonos de C-4 a C-6 são fornecidos por aspartato.o C-2 origina-se de HCO3 o segundo átomo de nitrogênio, N-3 pelo grupo amida da glutamina. 17

18 Síntese de Novo dos Nucleotídeos Nucleotídeos Púricos Inicia com IMP, a base hipoxantina assim obtida é transformada em duas etapas, adenina e guanina. Os nucleosídeos monofosfatos AMP e GMP são fosforilados através do nucleotídeo-fosfato-quinase nos difosfatos ADP e GDP e estes através da nucleotideo-difosfato-quinase nos trifosfatos ATP e GTP. 18

19 Síntese de Novo dos Nucleotídeos Nucleotídeos Púricos A transformação de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos ocorre no nível de difosfato e é catalisada através do nucleotídeo difosfato-redutase. 19

20 Síntese de Novo dos Nucleotídeos Nucleotídeos Pirimidínicos O primeiro produto UMP é fosforilado a di e trifosfato. O UTP é transformado em CTP através da CTP sintase. Devido ao fato de os nucleotídeos de pirimidinas no nível de difosfato serem também reduzidos a DNA. 20

21 Síntese de Novo dos Nucleotídeos Nucleotídeos Pirimidínicos O CTP deve ser hidrolisado a CDP através de uma fosfatase antes de se formarem dcdp e dctp. O componente do DNA desoxitimidina difosfato (dttp) é sintetizado em várias etapas apartir de UDP. 21

22 Síntese de Novo dos Nucleotídeos Nucleotídeos Pirimidínicos A base timina que ocorre apenas no DNA é formada apartir de nucleosídeos- monofosfato através da metilação de (dump). A timidilato-sintase responsável por tal etapa e sua enzima auxiliar, a difosfato-redutase. 22

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24 Redução de Ribonucleotídeos A 2-desoxirribose, um componente de DNA, não é sintetizada como açúcar livre, mas forma-se na etapa de difosfato através da redução de ribonucleosideos-difosfato. Essa redução é um processo mais complexo no qual várias proteínas participam. 24

25 Redução de Ribonucleotídeos Os equivalentes de redução necessários originam-se de NADPH. Eles não são diretamente transferidos da coenzima para o substrato, mas passam a seguir por várias etapas de uma série de oxido-redução. 25

26 Redução de Ribonucleotídeos Na primeira etapa a tiorredoxinaredutase se reduz, através de FAD ligado a enzimas uma pequena proteína de oxido-redução, a tiorredoxina. Em tal ocasião, uma ponte disulfidica na tiorredoxina é quebrada. 26

27 Redução de Ribonucleotídeos O grupo SH formado, reduz, por outro lado, uma ponte disulfidica no nucleosideo-difosfato-redutase (ribonucleotídeo-redutase). O grupo SH livre assim formado é na verdade, doador de elétrons para a redução de ribonucleotídeosdifosfato. 27

28 Redução de Ribonucleotídeos A regulação do ribonucleotídeoredutase é complexa. Através de dois sítios de ligação alostéricos (a e b) na subunidade R-1, são controladas as atividades e as especificidades do substrato. 28

29 Redução de Ribonucleotídeos O ATP e o datp aumentam e diminuem a atividade da redutase através de ligação no sítio a. Outros nucleotídeos interagem com sítio b e alteram, assim a especialidade de substrato da enzima. 29

30 Muito obrigado!!! 30