METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS ou ÀCIDOS BILIARES UNIDADE 5

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1 METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS ou ÀCIDOS BILIARES UNIDADE 5

2 Nucleotídeos = ribonucleosídeos e desoxiribonucleotídeos fosfato. transporte de intermediários ativados na síntese de carboidratos, lipídeos e proteínas Componentes de coenzimas (CoA, FAD, NAD e NADP) ATP, GTP, etc. Reguladores de rotas do metabolismo intermediário, inibindo ou ativando enzimas Estrutura dos nucleotídeos: Purinas = DNA e RNA têm as mesmas Pirimidinas = RNA C e U DNA C e T

3 (desoxi) Nucleosídeos: Adição de um açúcar a uma base ADENOSINA, GUANOSINA, CITIDINA, TIMIDINA E URIDINA (desoxi) Nucleotídeos: mono, di ou trifosfato de nucleosídeos. Grupo unido por ligação éster ao 5 OH por isso são 5 -nucleotídeos. Temos trifosfato (mono ou di fosfato) de ADENOSINA, GUANOSINA, CITIDINA, TIMIDINA E URIDINA

4 SÍNTESE DE NOVO DE PURINAS Átomos derivados de aminoácidos e do tetrahidrofolato (ácido fólico). O anel de purina é construído a partir da ribose 5-fosfato pré-formada pela rota da HMP (119 do Bioq Ilustrada) 5-fosforibosil 1- pirofosfato (PRPP) PRPP sintetase ou

5

6 (Sem ATP)

7 Síntese de 5 -fosforribosilamina regulada pelos produtos (AMP, GMP e IMP) e substratos (PRPP, Glutamina) Síntese total requer 4 ATP como fonte de energia Inosina monofosfato: purina-mãe. A partir de IMP faz-se: GMP (utilizando ATP como energia ) e AMP (utilizando GTP como fonte de energia). SERVE PARA DESVIAR O IMP PARA A SÍNTESE DA PURINA EM MENOR CONCENTRAÇÂO. SE AMP E GMP ESTÃO EM CONCENTRAÇÕES ADEQUADAS, A SÍNTESE DE NOVO É DESATIVADA

8 Conversão de IMP em AMP Conversão de IMP em GMP

9 Conversão de nucleotídeo monofosfato em Di e trifosfato AMP quinase. AMP + ATP 2 ADP Muito ativa no músculo e fígado onde trocas de energia são intensas (equilíbrio entre AMP, ADP e ATP) GMP quinase. GMP + GTP 2 GDP Nucleosídeo difosfato quinase GDP + ATP GTP + ADP

10 ROTA DE SALVAMENTO DE PURINAS Doença de Lesch-Nyhan: mutilação, demência, urato

11 DEGRADAÇÃO DE PURINAS Formação de Ácido Úrico [1]- grupo amino removido do AMP ou adenosina para formar IMP ou inosina (hipoxantina ribose) [2]- IMP e GMP = inosina e guanosina pela 5 nucleotidase [3]- inosina e guanosina convertidas em hipoxantina e xantina pela purino nucleosídeo fosforilase [4]-guanina desaminada para formar xantina [5]- hipoxantina oxidada pela xantina oxidase a xantina que é transformada em ácido úrico pela mesma enzima Ácido úrico excretado urina

12 SÍNTESE DE NOVO DE PIRIMIDINAS Anel das pirimidinas é sintetisado antes de ser ligado à ribose, a qual é doada pelo PRPP. Síntese de Carbamil fosfato a partir de glutamina e CO 2. Enzima é a carbamil fosfato sintetase II não requer biotina como a CPI (ciclo da uréia).

13 orotidilato

14 Do UMP forma-se UTP por fosforilações (nucleosídeo monofosfato quinases específicas: UMP quinase ) UMP+ ATP = UDP + ADP Di e trifosfato nucleosídeos são interconvertidos pela nucleosídeo difosfato quinase bem menos específica). X e Y podem ser qualquer um XDP + YTP = XTP + YDP

15 UTP transformado em CTP com o gasto de energia de ATP pela enzima CTP sintetase Processo análogo à Carbamil P sintetase (glutamina como fonte de NH3) CDP e CMP vêm de trocas de fosforilação DEGRADAÇÃO: Há quebra do anel dando compostos (beta alanina e beta aminoisobutirato) que entram no ciclo de krebs como Acetil CoA e succinil CoA VIA DE SALVAMENTO Alternativamente podem ser resgatadas por via de salvamento pela pirimidina fosforribosiltransferase que atua a semelhança da equivalente para purinas, mas só recuperam uracila.

16 DESOXIRIBONUCLEOTÍDEOS RIBONUCLEOTÍDEO REDUTASE: Específica para nucleotídeos difosfato (ADP, GDP, etc) transformando-os em sua forma desoxinucleotídeos. A enzima doa os H diretamente de sua estrutura (SH). Regeneração da enzima = tioredoxina (coenzima com SH). Regeneração coenzima= NADPH

17 REGULAÇÃO DA NUCLEOTÍDEO REDUTASE Além do sítio específico de catálise, há 2 pontos de controle alostérico. 1. Sítios de atividade: regulam a síntese de desoxinucleotídeos em geral, 2. Sítios de especificidade: regulam a síntese de um desoxinucleotídeo específico (estimuladores específicos)

18 SÍNTESE DE dtmp: A partir da dump e usa folato como cofator

19 SÍNTESE DE dtmp: A partir da dump e usa folato como cofator