Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica. Agentes Antivirais

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1 Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica Agentes Antivirais ITRDUÇÃ Vírus s vírus constituem uma classe de agentes infecciosos que diferem de outros agentes causadores de doenças. Devido a sua constituição extremamente simples, os vírus se reproduzem dentro das células hospedeiras (parasitas intracelulares) às custas do sistema metabólico do hospedeiro. s vírus podem atacar bactérias, plantas e animais. Tamanho dos vírus: 0,02 a 0,40 μm (microscópio eletrônico). Principais vias de transmissão: tratos respiratório, gastrointestinal e genital, pele, urina, sangue e placenta. A infecção depende do sistema imune do hospedeiro, da severidade e do tipo de vírus. Constituição do vírus: - ácido nucléico (DA ou RA) - capsídeo (revestimento protéico do material genético) - envelope (revestimento externo ao capsídeo, formado por glicoproteínas; nem todos os vírus possuem o envelope). Doenças viróticas Queratoconjuntivite herpética: infecção séria causada por vírus da herpes simples, leva ao escurecimento da córnea cegueira. erpes zoster: causada por vírus varicela zoster (também catapora). SIDA (AIDS) Profilaxia: vacinas utras na tabela a seguir. 1

2 2

3 Ciclo de replicação viral: processo de replicação é complexo e varia de acordo com o tipo de vírus. Estado de doença: um número suficiente de células mortas no final do processo. 3

4 Agentes Antivirais Conceito: são substâncias usadas no tratamento e profilaxia das doenças causadas por vírus. As infecções viróticas excedem todas as outras categorias de doenças: cerca de 60% das doenças humanas são causadas por infecções viróticas. Estes dados explicam o grande esforço na busca de agentes antivirais. Apesar de muitos esforços, não se tem muitos avanços na quimioterapia antiviral. s principais problemas são o íntimo relacionamento entre os vírus e as células hospedeiras, o que faz com que os fármacos com atividade antiviral sejam tóxicos também para a célula hospedeira e o diagnóstico tardio das viroses. São poucos os antivirais que se encontram em uso clínico. 1. Agentes envolvidos na inibição dos estágios da replicação viral Amantadina R R = Adamantano R = Adamantina (amantadina) R = 2 C 3 Rimantadina Amina tricíclica simétrica. Derivado sintético. Inibe a penetração da partícula viral na célula do hospedeiro. Também inibe os primeiros estágios da replicação viral, bloqueando o desencapsulamento do genoma viral. Bem absorvida oralmente. Usos: efetivo clinicamente na prevenção e tratamento de infecções por cepas de influenza A (vírus RA), e em menor extensão, do vírus da rubéola e no tratamento da queratoconjuntivite herpética. Também usada como antiparkinsoniano. Baixa toxicidade nos níveis terapêuticos, mas causam diversos sintomas no SC: nervosismo, irritabilidade, confusão, dor de cabeça, insônia, depressão e alucinações. Rimantadina Mais ativo contra influenza A e menos efeitos no SC. Parece interferir no desencapsulamento, pela inibição da liberação de proteínas específicas. Pode atuar pela inibição da transcriptase reversa ou da síntese de RA viral, mas não inibe a adsorção ou penetração. Usada na Rússia e Europa. Ainda não é aprovada pelo FDA. Tromantadina Atividade moderada contra SV tipos 1 e 2, herpes labial e genital. 4

5 2. Agentes que afetam a translação dos ribossomos Metisazona 2 S C 3 Metisazona Tiossemicarbazona Usada na prevenção e tratamento da varíola (vírus de DA). Devido a erradicação da varíola, a metisazona tornou-se obsoleta. Mecanismo de ação: inibe a síntese de RA viral, por bloquear a transcrição DA RA 3. Agentes que interferem com a replicação do ácido nucléico Aciclovir 2 Aciclovir Análogo sintético da desoxiguanosina no qual o grupo carboidrato é acíclico. Possui um mecanismo único de atividade antiviral. Ativo contra certas infecções do vírus da herpes (SV-1, labial e SV-2, genital), que induzem timidinoquinase específica do vírus e/ou DA polimerases. aciclovir inibe essas enzimas. aciclovir reduze significativamente a síntese de DA na célula infectada pelo vírus sem afetar a replicação de células não infectadas. Mecanismo: 1. o aciclovir é convertido em aciclovir monofosfato ativo dentro da célula pela timidinoquinase viral. Esta reação de fosforilação ocorre mais rapidamente na célula infectada pelo vírus herpes (maior afinidade da timidino quinase viral pelo aciclovir). É posteriormente convertido em di e trifosfato pela enzima celular guanosina monofosfato quinase. A quantidade de aciclovir trifosfato nas células infectadas é 40 a 100 vezes maior que nas células não infectadas. 2. o aciclovir trifosfato inibe a DA polimerase viral em menor concentração que a DA polimerase celular. É incorporado à cadeia de DA viral durante a síntese de DA. Como o aciclovir trifosfato não tem grupo em C-3 do açúcar, termina a elongação da cadeia de DA. 3. o aciclovir é preferencialmente captado pelas células infectadas pelo vírus herpes, quando comparada com células não infectadas. Ganciclovir 2 Ganciclovir análogo do aciclovir (1991) inibe a DA polimerase (mecanismo semelhante ao aciclovir). Sua fosforilação não requer timidinoquinase vírus específica. Mais tóxica para as células humanas (risco de vida ou perda da visão uso limitado). É absorvida como pró-droga e fosforilada pelas quinases vírus induzidas. 5

6 Administrado via intra-venosa (pobremente absorvida via oral). Usado em casos de herpes e retinite por CMV (citomegalovírus), em pacientes imunossuprimidos e SIDA. Ribavirina 2 Ribavirina Antiviral de amplo espectro (vírus de RA e vírus de DA). Usos: hepatite viral, infecções herpéticas. Mecanismo: inibe enzimas envolvidas na biossíntese do ácido guanílico. Idoxuridina (IDU) I Idoxuridina ucleosídeo contendo pirimidina halogenada e análogo da timidina. Mecanismo: é primeiro fosforilada pela timidinoquinase da célula do hospedeiro à forma ativa trifosfato. É incorporada ao DA, levando à formação de um falso DA. a transcrição, proteínas virais defeituosas são formadas, resultando em partículas virais inefetivas. Também inibe a DA polimerase viral. A idoxuridina trifosforilada inibe a DA polimerase celular em menor extensão que a DA polimerase do SV, que é necessária para a síntese de DA viral. Usos: queratoconjuntivite herpética e herpes labial (uso tópico). Apresenta muitos efeitos colaterais quando o uso é sistêmico: mutagênico, imunossupresivo. Pode provocar resistência. Trifluorotimidina CF 3 Trifluorotimidina Antimetabólito da timidina. Mecanismo de ação: semelhante ao IDU. Usos: Queratoconjuntivite herpética resistente ao IDU. 6

7 Citarabina (Ara - C) 2 Ara -C Arabinofuranosilcitosina. Usos: herpes zoster, encefalite herpética, queratoconjuntivite herpética. Mecanismo: é incorporado ao DA e inibe a DA polimerase (bloqueia a utilização da desoxicitidina). Tempo de ação curto (T ½ = 3 a 9 min). 2 citidina desaminase Ara -C Ara - U (inativo) A atividade poderia ser aumentada pela administração concomitante de inibidor da citidina desaminase. Vidarabina (Ara-A) 2 Ara - A Arabinofuranosiladenina. btido a partir de culturas de Streptomyces antibioticus. É metabolizado pela adenosina desaminase (plasma e células vermelhas) a arabinosil hipoxantina (Ara-x). Usos: queratoconjuntivite herpética, encefalite herpética. Mecanismo: inibição da DA polimerase viral; não é incorporada ao DA (atua nas primeiras etapas da síntese do DA). 2 adenosina desaminase Ara - A T 1/2 = 1h Ara - x (fracamente ativo) T 1/2 = 3,5h 7

8 C Desoxiguanosina Timidina Desoxicitidina Desoxiadenosina 4. utros Fosfonoacetato de sódio a + - P C 2 C - a +. 2 Fosfonoacetato de sódio Fosfoneto sódico. Usado no tratamento da queratite herpética. Inibe a síntese de DA viral por inibição da DA polimerase e da transcriptase reversa. Interferons Descobertos em 1957 por Isaacs e Lindenmann. Protege a célula de infecções virais posteriores. Inibe o crescimento viral, a multiplicação celular e a atividade imunomodulatória. Especulação: interferon é um fator antiviral natural, possivelmente formado antes da produção de anticorpos e pode ser o mecanismo normal de resistência contra infecções virais. Interferon: mistura de pequenas proteínas com peso molecular de a são glicoproteínas que exibem atividade antiviral espécie específica. Três tipos: α secretados pelos leucócitos β secretados pelos fibroblastos humanos γ secretados pelos linfócitos T Escassos e difíceis de purificar limitante clínico Interferon α amplo espectro, atua nas células infectadas pela ligação a receptores específicos na superfície das células. Inibem a transcrição e tradução do mra em ácido nucléico viral e proteínas. Interferon β obtido em 1993 por tecnologia do DA recombinante (PCR). Semelhantes aos hormônios polipeptídicos e funcionam como comunicação célula a célula para transmitir mensagens específicas. Estratégia: uso de indutores da produção de interferon em humanos (tilorona: ativo em ratos mas inativo em humanos). 3 C C 3 3 C Tilorona C 3 Desvantagens dos indutores da produção de interferon (impedem seu uso): febre, dores de cabeça, mialgias, leucopenia, náuseas, vômito, diarréia, hipotensão, alopecia, anorexia e perda de peso. 8

9 Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA = AIDS) A SIDA é considerada a doença microbiana mais importante atualmente. Inicialmente a SIDA foi definida como o desenvolvimento do estado de doença caracterizado pelo aparecimento de infecções oportunistas ou do sarcoma de Karposi (neoplasma) em pessoas sem causa conhecida de imunodeficiência. Posteriormente (1981), constatou-se que esta imunodeficiência era conseqüência da diminuição de linfócitos T, devido à replicação do retrovírus IV. A identificação do IV como agente causador da SIDA se deu em Já em 1985 descobriu-se que o AZT inibia a replicação do IV in vitro. Em 1987 (seis anos após o descobrimento da AIDS e dois anos após os primeiros testes in vitro com o AZT), o AZT foi aprovado pelo FDA para ser usado em pacientes com infecções graves. A partir do conhecimento do ciclo de replicação do vírus IV é possível estabelecer estratégias para desenvolver fármacos ativos contra o vírus. Replicação do IV A replicação do IV é um processo complexo que compreende um grande número de etapas. Inicialmente, o envelope do vírus se fixa sobre a membrana celular dos linfócitos T, envolvendo a interação das glicoproteínas do envelope (GP120) e as glicoproteínas CD4 ou T4, da membrana celular. As moléculas de glicoproteínas CD4 são abundantes nos linfócitos T (os linfócitos T são reguladores fundamentais do sistema imunitário e quando os mesmos desaparecem os indivíduos tornam-se sensíveis às infecções oportunistas e às afecções malignas). As glicoproteínas GP120 do envelope viral se integram à membrana celular dos linfócitos T infectados e se fixam às moléculas CD4 de células não infectadas, levando à fusão com formação de sincítias [um medicamento que bloqueasse a interação GP120 (envelope viral) com as moléculas CD4 (membrana celular) impediria tanto a replicação quanto a formação de sincítias, ex. anticorpos]. Após a penetração do vírus na célula hospedeira há a liberação do RA e da transcriptase reversa da capa protéica [poderia-se ter substâncias que impedissem esta liberação]. corre então a síntese de DA a partir do RA viral por ação da enzima transcriptase reversa [substâncias poderiam impedir a transcrição e a síntese de DA viral, ex. AZT] e a inserção do DA no cromossomo da célula infectada. Posteriormente, o DA pró-viral é transcrito em mra, que a maquinaria biossintética da célula traduz em proteínas virais [oligonucleotídeos anti-sense poderiam bloquear a tradução do mra em proteínas virais ou impedir a síntese de proteínas virais]. As proteínas virais sofrem modificações adequadas, se juntam e há formação de nova partícula viral, que deixa a célula [substâncias poderiam impedir a modificação das proteínas ou a reunião dos constituintes do novo vírus, ex. inibidores de proteases]. interferon age impedindo a reunião dos constituintes virais. s fármacos atualmente usados para o tratamento da SIDA (AIDS) são os inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (bloqueiam a síntese do DA viral), os inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos e os inibidores de proteases (inibem as modificações das proteínas virais). utros vêem sendo testados para introdução na terapêutica. s análogos de nucleosídeos bloqueiam a síntese de DA viral por dois mecanismos: 1) inibem a transcriptase reversa e 2) impedem o alongamento da cadeia do DA. Por serem análogos de nucleosídeos, eles têm afinidade pela enzima e por não apresentarem a hidroxila em C-3, impedem o alongamento da cadeia. s fármacos são ativados, isto é, transformados em trifosfato dentro da célula hospedeira (não são absorvidos pela célula, se usados como trifosfato). A eficiência terapêutica dos análogos de nucleosídeos depende da facilidade de penetração na célula e da tendência à fosforilação subseqüente. s didesoxinucleosídeos têm afinidade por várias enzimas do organismo (inconveniente). 9

10 Pour la Science, mar/

11 Mecanismo de ação dos inibidores de TC do tipo nucleosídeos: 11

12 3 AZT 1. Inibidores de transcriptase reversa (TC) do tipo nucleosídeo Zidovudina (AZT) C 3 AZT (azidotimidina) Análogo da timidina na qual um grupo azido é substituído no carbono 3 da didesoxirribose. Ativo contra vírus de RA (retrovírus): SIDA, leucemia de células T (TLV: human T-cell lymphotropic virus). É convertida a mono, di e trifosfato pela timidinoquinase celular. s fosfatos são incorporados ao DA pró-viral, pois o AZT-trifosfato é usado como substrato pela transcriptase reversa (RA DA pró-viral). Este processo previne a ligação 5,3 -fosfodiéster, resultando na terminação da elongação da cadeia de DA devido à presença do grupo azido em 3 no AZT. Inibição seletiva da DA polimerase viral pelo trifosfato de zidovudina. Inibe o IV-1 (potente inibidor), IV-2 e vírus Epstein-Barr. Sintetizada em 1964 por orwitz e colaboradores. Efeitos colaterais: mais graves: tóxica para a medula óssea e causa anemia macrocítica, neutropenia e granulocitopenia; menos graves: dores de cabeça, insônia, náuseas, vômito, mialgias, ansiedade e confusão. Sensível ao calor e luz devido ao grupo azida (armazenada em recipientes opacos a 15ºC - 25ºC). Bem absorvida pelo TGI (usada em forma de cápsulas). Usada na SIDA, em pacientes assintomáticos ou sintomáticos (aumenta a sobrevida e diminui as infecções secundárias) e na profilaxia de profissionais da área de saúde (exposição ocupacional). Didanosina (DDI) 2 in vivo Didanosina (DDI) Didesoxiadenosina (DDA) Didesoxiinosina. Sofre biotransformação intracelular dando trifosfato de didesoxiadenosina, metabólito ativo, que inibe a transcriptase reversa, com o que a replicação do IV é suprimida. Usos: SIDA Zalcitabina (DDC) 2 Didesoxicitidina. Zalcitabina (DDC) 12

13 Análogo da citidina. Mecanismo: In vivo, sofre fosforilação pelas enzimas celulares a trifosfato de DDC, metabólito ativo que inibe a transcriptase reversa suprimindo a replicação viral. É um terminador da elongação da cadeia de DA. Sua potência contra o IV in vitro é cerca de 10 vezes maior que a da zidovudina. Usos: SIDA. Estavudina C 3 Estavudina Análogo da timidina. Lamivudina 2 (-)-SddC análogo do IDC estereoisômero não natural S Lamivudina (3TC) Abacavir (ABC) 2 Abacavir (ABC) 2. Análogos de nucleotídeos 2 P Tenofovir diisopropil 13

14 3. Inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos C 3 evirapina Cl F 3 C Efavirenz C 3 S 2 Delavirdina C 2 4. Inibidores de protease C(C 3 ) 3 S Ph Ph S Indinavir Ritonavir 2 C 3 Ph C(C 3 ) 3 C 3 Ph 3 C C 3 Saquinavir Lopinavir 2 C 3 SPh C 3 C 3 Ph C 3 C 3 S 2 C 3 elfinavir Amprenavir 3 C 5. Estimulantes da produção de interferon 3 C 3 C Imiquimod 2 ovas estratégias no combate ao IV (ainda em estudos): a) Inibidores da fusão ou entrada b) Inibidores de integrase c) Inibidores da transcrição 14

15 Terapia combinada (100 vezes mais poderoso que o AZT sozinho): 2 inibidores de transcriptase reversa do tipo nucleosídeo/nucleotídeo + 1 inibidor de transcriptase reversa do tipo não-nucleosídeo. Ex: zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + efavirenz u 2 inibidores de transcriptase reversa do tipo nucleosídeo/nucleotídeo + 1 inibidor de protease. Ex: zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + ritonavir Bibliografia KRLKVAS, A.; BURCKALTER, J.. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Cap. 35, p MARTI, A. R. Antiviral agents. In: DELGAD, J..; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10 th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, Cap. 11, p MA, P. Anti-AIDS agents. In: FYE, W.. et al. Principles of medicinal chemistry. 4 th ed. Media: Williams e Wilkins, Cap. 39, p SETI, M. L. Antiviral agents. In: FYE, W.. et al. Principles of medicinal chemistry. 4 th ed. Media: Williams e Wilkins, Cap. 38, p SUZA, M. V..; ALMEIDA, M. V. Drogas anti-vi: passado, presente e perspectivas futuras. Química ova, v. 26, n. 3,