HEPATOTOXICIDADE AOS MEDICAMENTOS RELACIONADOS AO TRATAMENTO DA AIDS E DAS SUAS COMPLICAÇÕES

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1 III WORKSHOP INTERNACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM HEPATOLOGIA HEPATOTOXICIDADE AOS MEDICAMENTOS RELACIONADOS AO TRATAMENTO DA AIDS E DAS SUAS COMPLICAÇÕES Cláudio G. de Figueiredo Mendes Serviço de Hepatologia Santa Casa do Rio de Janeiro

2 HCV/HIV Interações Exposição (Fase aguda) Clareamento do vírus após tratamento Resolução Crônica Cirrose DHT: CHC Transplante Morte

3 Progressão da Fibrose Hepática em Coinfectados HIV-HCV 4 Graus de Fibrose (METAVIR) Duração da Infecção HCV (anos( anos) HIV-positivo (n = 122) Controles pareados (n = 122) Controles Simulados (n = 122) Benhamou Y et al. Hepatology. 1999;30:1054

4 Progressão à Cirrose em 80 pac. HIV+ e em 80 pac. HIV 1.9 Proporção com Cirrose P = 0.04 HIV+ HIV 0 HIV Duração da infecção HCV HIV Di Martino V et al. Hepatology. 2001;34:1193

5 Modificação no Grau de Fibrose entre Biópsias 1 e 2 em HIV/HCV com Fibrose Inicial Percentual com Mudança de Grau de fibrose Sem Modif ou mais N = 61 Duração Média da Infecção HCV = 23.8 anos e Tempo médio entre as Biópsias Hepáticas anos (IQR ) Sulkowski, CROI 2005, #121

6 Viremia do HIV é um Preditor independente da Progressão da Fibrose 274 HIV-HCV 382 HCV P = 0.29 P = HCV HIV-HCV HCV HIV RNA < 400 P = HIV RNA 400+ Brau N et al. J Hepatol. 2006;44:47-55.

7 Esteatose e Fibrose em Coinfectados HIV-HCV Estudo Prospectivo de 154 HIV-HCV e 554 HCV Comparando com monoinfectados, coinfectados tem: Mais esteatose de qualquer grau (72.1% vs. 52.0%, P <0.001) Mais esteatose graus 2 ou 3 (48.1% vs. 20.2%, P < 0.001) Mais fibrose 3 ou 4 (43.5% vs. 30.0%, P = 0.002) Progressão de Fibrose mais rápida (0.133 vs u / ano, P <0.001) Esteatose acentuada foi associada com progressão mais rápida da fibrose Gaslightwala I and Bini EJ. J Hepatol. 2006;44:1026

8 Mortalidade por hepatopatia em HCV/HIV Mortalidade (%) Pre-HAART era HAART era 35% 13% 5% 45% 12% 50% 0 Itália (Brescia)* Espanha (Madrid) EUA (Boston) * 55% tinham HIV controlado Bica et al. Clin Infect Dis Puoti et al. JAIDS Soriano et al. Eur J Epidemiol Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001.

9 Inibidores de Protease melhoram a Doença Hepática relacionada ao HCV Avaliação retrospectiva de Biópsias Hepáticas HIV+/HCV IP por 14 meses (média) MédiadainfecçãoHCV -16 anos Progressão mais significativa da fibrose associada com: Não utilização de IP CD4+ < 200 Consumo de álcool 50 g/dia Idade > 20 anos no momento da infecção pelo HCV 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Percentual de Cirróticos ano 25 9% IP 27% Não IP Benhamou Y et al. Hepatology. 2001;34:

10 Doença Hepática Como Causa de Morte em Pacientes HIV Mortes Mortes por Contagem de CD4 > % Mortes <50 AIDS Fígado CVD Cancer pacientes - USA, Europa, Australia 5,3 % pacientes morrem Weber, CROI 2005 and Arch Intern Med. 2006, 166:1632

11 Medicações Antiretroviral 2007 NRTI (Inibidor de transcriptase reversa) abacavir ABC didanosine ddi emtricitabine FTC lamivudine 3TC, LAM stavudine d4t tenofovir TDF zidovudine ZDV, AZT Combivir ZDV+3TC Epzicom ABC+3TC Truvada TDF+FTC NNRTI (não Inibidor de transcr. reversa) delavirdine DLV efavirenz EFV nevirapine NVP Atripla EFV,TDF, FTC IP (inibidores de protease) amprenavir APV atazanavir ATV darunavir DRV fosamprenavir FPV indinavir IDV lopinavir/r LPV nelfinavir NFV ritonavir RTV saquinavir HGC SQV tipranavir TPV Inibidor de Fusão enfuvirtide T-20

12 Antiretrovirais no Horizonte 2007-> R5 Coreceptor Inhibitors maraviroc* MRV vivriviroc VCV Integrase inhibitors Raltregavir (MK-0518) Elvitegravir (GS 9137) NNRTI etravirine (TMC-125)* ETV TMC-278 Maturation inhibitor Bevirimat (PA-457) *Likely to be FDA-approved in 2007.

13 What to Start: 2006 Guidelines What to start Class IAS-USA DHHS Preferred (HHS) NRTI TDF/FTC, ZDV/3TC, ABC/3TC PLUS TDF/FTC or 3TC, ZDV/3TC or ZDV/FTC PLUS Recomm. (IAS-USA) NNRTI PI EFV, NVP OR LPV/r, ATV/rtv, FPV/rtv, SQV/rtv EFV OR LPV/r Alternative NRTI Other NRTIs can be used if none of the above can be used ABC + 3/FTC, ddi + 3/FTC, d4t + 3/FTC, ABC/3TC/ZDV* NNRTI NVP PI ATV/rtv, SQV/rtv, FPV/rtv, NFV

14 Hepatite associada aos ARV, (FDA Database) Reporting Rate [Patients/(Treatment x 10,000)] 4 NNRTIs NRTIs IPs 2 0 NVP EFV DLV d4t 3TC Combivir ddi ABC AZT ddc NFV IDV RTV SQV SQV mesylate APV Stern JO et al. Presented at: XIV International AIDS Conference; Barcelona, 2002.

15 Mecanismos de Hepatoxicidade dos Agentes Antiretrovirais Toxicidade Mitocondrial NRTIs (especialmente didanosina e estavudina) Após longo tempo de exposição Hipersensibilidade NNRTIs - Nevirapina Normalmente com 12 semanas Pele (rash) e outros / Não dose dependente Toxicidade Direta IPs, dose dependente, efeito limitado ao fígado Ocorrência varia de acordo com a medicação Reconstituição Imune

16 Esquema HAART e Hepatotoxicidade Análogos não-nucleosídicos inibidores da Transcriptase reversa Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina Modo de Ação: Inibição da TR sem a incorporação de nucleotídeos na cadeia Inibem com menor risco a DNA polimerase mitocondrial Complicação: Hipersensibilidade Toxicidade da Nevirapina mais freqüente naqueles com CD4 (hipersensibilidade) Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): %

17 Esquema HAART e Hepatotoxicidade Análogos de Nucleosídeos Inibidores da TR (NRTI) AZT, ddi,, d4t, ddc,, 3TC, ABC Modo de Ação: Inibe competitivamente a TR encerrando a cadeia prematuramente Complicação: Toxicidade Mitocondrial Acidose láctica l e esteatose microvesicular; miopatia; ; neuropatia; pancreatite; ; falência hepática e óbito. Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 5% Doses elevadas de didanosina ( mg) 10% vs 6% doses baixas (200mg)

18 Esquema HAART e Hepatotoxicidade Inibidores de Protease Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir Modo de Ação: Inibição da proteína de ligação com a LDL e ácido retinóico ico Inibe o clearance de triglicerídeos Complicação: Síndrome de Lipodistrofia Periférica Adiposidade central, hiperlipidemia,, resistência insulínica nica e esteatose hepática Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 10.4%

19 Fatores de Risco Associados a Hepatotoxicidade pelo uso de HAART Risco para grau 4 de Hepatotoxicidade (RR {CI}) Sexo Feminino: 2.8 ( ) ALT elevada no baseline: 1.05 ( ) Infecção crônica pelo HCV: 5.0 ( ) Infecção crônica pelo HBV: 9.2 ( ) Descontinuação recente de lamivudina: 6.8 ( ) Início recente de nevirapina:* 9.6 ( ) Início recente de ritonavir:* 4.9 ( ) Dose de ritonavir <200 mg não associada a aumento de risco Retrospective cohort study, n=560 Wit FW, et al. J Infect Dis. 2002;186:23-31.

20 Incidência de Hepatotoxicidade durante Terapia antiretroviral, de acordo com o status de infecção pelo HCV ou HBV % Grau de Hepatotoxicidade (Sulkowski, 2000) ou 2 3 ou 4 Geral Hepatite C ou B Sem Hepatite C ou B

21 Probabilidade de Sobrevida sem Hepatotoxicidade com NNRTI Probabilidade de Sobrevida livre de Hepatotoxicidade HCV negativo HCV positivo Meses desde o início de NNRTI Sulkowski MS, et al. Hepatology

22 Elevação Graus 3/4 de Transaminases e Lopinavir/Ritonavir-Based Regimes Coorte Retrospectiva pacientes recebendo regimes contendo lopinavir/ritonavir por mais de 3 meses Incidência global de toxicidade hepática grave no 3o mês foi 1.7% Incidência cumulativa no 12o mês foi 4% Eventos Graus 3/4 7.8% (HCV+) vs 0% (HCV-) Todos tinham no baseline Testes de função hepática elevada Nível sérico de Lopinavir Similar entre pacientes com ou sem infecção pelo HCV Não foi identificada asscociação entre os níveis séricos de lopinavir e hepatotoxicidade Gonzalez-Requena D, et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2004;20:698

23 Grau de Fibrose prediz Risco de Hepatotoxicidade associada a Terapia HAART n = 107 HCV/HIV-coinfectados com biópsia hepática Hepatotoxicidade definida como elevação de AST/ALT 5 x LSN ou aumento de 3- a 5-vezes se níveis basais estavam anormais Maior risco relativo de hepatotoxicidade associado com Graus avançados de fibrose RR = 2.75 em pcs com graus de fibrose 3/4 vs graus 1/2 (95% CI, ; P = 0.03) Elevações mais significativas de ALT RR = per unit (95% CI, ; P = 0.04) Aranzabal Clin Infect Dis 2005; 40:588

24 Risco de Toxicidade Mitocondrial: NRTI + Ribavirina em coinfectados HIV/HCV US FDA Adverse Event Reporting System (2002) 31 casos (58 eventos adversos) sugestivos de toxicidade mitocondrial Pancreatite e/ou aumento de lipase (n=21) Acidose Láctica (n=20) Testes de função hepática elevados (n=8) Esteatose Hepática (n=6) Creatinina elevada, neuropatia, Falência de múltiplos orgãos (n=1 cada) Ribavirina + Didanosina Didanosina + stavudina Stavudina Abacavir Lamivudina Zidovudina Risco de toxicidade Mitocondrial Fleischer R, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:e79-e80. Odds Ratio (95% CI)

25 Lesão Hepática em Coinfectados é Multifatorial Toxicidade HBV ou HCV Hiper Alcool, Outras drogas Mitocôndrial Esteatose Lesão Hepática sensibilidade Toxicidade Direta HIV ART

26 Hepatotoxicidade Avaliação e Conduta Inicial Pacientes HIV + : Avaliar Anti-HAV total HBsAg e Anti-HBs Anti-HCV HCV-RNA / Avaliar tratamento Vacinação contra Hep A e B Interromper ingesta alcoólica Laboratório AST, ALT, FA, Albumina, Bilirrubinas, HC, TAP ALT baseline > 2,5 x LSN Investigar antes de iniciar ART Pacientes com Hep Crônica B ou C considerar Bx para Estadiar a doença

27 Paciente com Hepatite Crônica C iniciando novo ART ALT/AST após 2 semanas < 5 x LSN > 5 x e < 10 x LSN > 10 x LSN Repetir ALT/AST a cada 4 sem até normalização Sintomas? sim Interromper todas As medicações Potencialmente hepatotóxicas Repetir ALT/AST a cada 1-2 sem até normalização Não Repetir ALT/AST a cada 1-2 sem Excluir outras causas Avaliar tratamento para Hep C

28 Paciente com Hepatite Crônica B iniciando novo ART ALT/AST após 2 semanas < 5 x LSN > 5 x e < 10 x LSN > 10 x LSN Repetir ALT/AST a cada 4 sem até normalização Sintomas? sim Interromper todas As medicações Potencialmente hepatotóxicas Repetir ALT/AST a cada 1-2 sem até normalização Não HBV-DNA / HBeAg e Anti-HBe Em uso de 3TC ou TNF considerar Soroconversão ou flare