Biovir. lamivudina + zidovudina. Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações comercializadas

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1 Biovir lamivudina + zidovudina I) Identificação do medicamento Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações comercializadas Biovir é apresentado em embalagem contendo 60 comprimidos revestidos. Uso oral. Composição Cada comprimido revestido contém: lamivudina mg zidovudina mg Excipientes (celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, polietilenoglicol e polissorbato) q.s.p... 1 comprimido Uso adulto e adolescentes acima de 12 anos II) Informações ao paciente 1. Como este medicamento funciona? Biovir pertence a um grupo de medicamentos antivirais, também conhecidos como anti-retrovirais, chamados de inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN). São usados para tratar infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Biovir reduz a quantidade do vírus HIV no seu corpo, mantendo-o em níveis baixos. Biovir também aumenta a contagem de células CD 4. Estas células CD 4 são um dos tipos de glóbulos brancos do sangue, e desempenham um importante papel na defesa e manutenção do sistema imune, e no combate às infecções. Biovir demonstrou reduzir bastante o risco de progressão da doença provocada pelo HIV. A resposta ao tratamento, porém, varia conforme o paciente. Seu médico irá monitorar a eficiência do seu tratamento. 2. Por que este medicamento foi indicado? Biovir é usado na terapia combinada anti-retroviral, para o tratamento de infecções por HIV em adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade. GDS 13 IPI 04 Página 1 de 15

2 3. Riscos do medicamento Contra-indicações Não faça uso deste medicamento, caso você: seja alérgico à lamivudina, zidovudina ou a qualquer outro componente da fórmula (ver Composição). tenha uma contagem de glóbulos brancos muito baixa (neutropenia), ou uma contagem de glóbulos vermelhos muito baixa (anemia). Gravidez e lactação Se você está grávida, ou planejando engravidar logo, ou se você está amamentando, por favor, avise seu médico antes de usar este medicamento. A segurança da lamivudina na gravidez não foi comprovada. A zidovudina pode ser usada por grávidas HIV-positivas, para reduzir o risco de transmissão do HIV ao bebê em gestação. Para bebês e crianças expostos a ITRNs, durante a gravidez ou no parto, pequenos aumentos temporários dos níveis sangüíneos de uma substância chamada lactato, têm sido observados. Adicionalmente, têm havido relatos raros de doenças que afetam o sistema nervoso, como desenvolvimento retardado e convulsões. De uma forma geral, em crianças cujas mães usaram ITRNs durante a gravidez, é provável que o benefício da redução das chances de se infectar com o HIV, seja maior do que o risco de sofrer efeitos colaterais. É importante ponderar cuidadosamente, o benefício de se usar Biovir durante a gravidez, contra a possibilidade de efeitos adversos na criança antes ou depois do nascimento. Seu médico irá discutir estes riscos com você. Biovir não é recomendando nos primeiros três meses de gestação. É recomendado que, quando possível, mulheres infectadas com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do HIV. As substâncias ativas de Biovir são encontradas no leite materno, portanto, mulheres que estejam usando Biovir, não devem amamentar suas crianças. Advertências e precauções O tratamento com Biovir não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV por contato sexual ou transfusão de sangue. Você deve continuar a tomar as devidas precauções para prevenir isto. Você precisará tomar Biovir todo dia. Este medicamento lhe ajuda a controlar sua condição, e retarda a progressão da doença, mas não é uma cura para a infecção por HIV. Você deve visitar seu médico regularmente. Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos) e neutropenia/leucopenia (baixa contagem de glóbulos brancos), podem ocorrer durante o tratamento com zidovudina (Retrovir ). Estes efeitos colaterais não são normalmente percebidos até 4-6 semanas de tratamento. Isto tem ocorrido mais comumente em pacientes com infecção por HIV avançada, e com doses de zidovudina mais altas que aquela contida em Biovir. Exames de sangue regulares serão necessários para acompanhar se a contagem de seus glóbulos brancos ou vermelhos está diminuindo. Caso estas contagens estejam baixas, seu médico pode interromper o tratamento com Biovir. Esta reação adversa não é freqüente em pacientes que contraíram HIV recentemente, e nesses casos os exames de sangue podem ser feitos com menos freqüência. Se você estiver usando ribavirina e Biovir ao mesmo tempo, isto pode causar anemia ou caso você já sofra de anemia pode piorá-la. Por favor, procure seu médico se você notar sintomas de anemia (como cansaço ou falta de ar). Ele avaliará se será preciso interromper o tratamento com Biovir. Biovir não é recomendado para crianças e adolescentes abaixo de 12 anos. A lamivudina e zidovudina devem ser administradas separadamente em crianças. Discuta com seu médico o uso de Biovir, se você tem problemas nos rins ou no fígado, a fim de assegurar que as doses das substâncias ativas em Biovir sejam adequadas para você. Casos raros de inflamação de pâncreas (pancreatite) foram observados em alguns pacientes recebendo lamivudina e zidovudina. Entretanto, não está certo se esta inflamação é causada pelos medicamentos ou pela infecção por HIV. Os sintomas são: dor abdominal, náusea e vômito. Se você desenvolver estes sintomas, comunique seu médico. A classe de medicamentos a qual pertence Biovir, ITRNs, pode causar uma condição chamada acidose láctica (excesso de ácido láctico no seu sangue), junto com o aumento do fígado. Este efeito colateral raro, porém grave, tem ocasionalmente sido fatal. Acidose láctica ocorre mais freqüentemente em mulheres, e em pacientes com doença préexistente no fígado. Seu médico estará lhe monitorando regularmente enquanto estiver usando Biovir. GDS 13 IPI 04 Página 2 de 15

3 Redistribuição, acúmulo ou perda de gordura corporal pode ocorrer em pacientes recebendo terapia anti-retroviral combinada. Comunique seu médico, caso perceba mudanças na sua gordura corporal. Se você tem uma infecção crônica de hepatite B, não deve interromper o tratamento sem orientação do seu médico, pois poderá ter uma recorrência de sua hepatite. Essa recorrência poderá ser mais grave se você tiver uma doença no fígado. Interações medicamentosas É importante você avisar seu médico sobre outros medicamentos que esteja usando. Outros medicamentos podem afetar a ação de Biovir, ou Biovir pode afetar ação de outros medicamentos de forma negativa. Biovir não deve ser administrado junto com ribavirina, estavudina ou zalcitabina. Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas, ou que estejam amamentando sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Este medicamento é contra-indicado para crianças e adolescentes abaixo de 12 anos. Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico se você está fazendo uso de outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico, pode ser perigoso para sua saúde. 4. Como devo usar este medicamento? Sempre use Biovir exatamente como seu médico lhe receitou. A dose usual de Biovir para adultos e adolescentes maiores de 12 anos é de 1 comprimido duas vezes ao dia, com um intervalo de 12 horas entre as doses. Engula o comprimido de Biovir inteiro com água, ou outra bebida. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem comida. Se seu médico preferir reduzir a dose de Biovir, por exemplo, caso você tenha problemas nos rins, então seu medicamento poderá ser trocado para que você faça uso da lamivudina e da zidovudina separadamente. Se você esquecer uma dose, não se preocupe. Tome-a assim que lembrar, mas mantenha o horário normal das demais doses do tratamento. Não tome uma dose dupla, caso esqueça sua dose. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus HIV e falha no tratamento. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado 5. Quais os males que este medicamento pode causar? Como todo medicamento, Biovir pode causar efeitos colaterais. Durante o tratamento da infecção por HIV, nem sempre é possível determinar se alguns efeitos indesejados são causados por Biovir, por outros medicamentos que você esteja usando ao mesmo tempo, ou pela doença provocada pelo HIV. Por esta razão, é muito importante que você mantenha seu médico informado sobre qualquer mudança na sua saúde. Não se alarme com esta lista de efeitos colaterais, você pode não tê-los. GDS 13 IPI 04 Página 3 de 15

4 Náusea, vômito, mudanças de coloração no interior da boca, dor no estômago, azia, perda de apetite, diarréia, flatulência (gases). Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos no sangue), neutropenia (baixa contagem de glóbulos brancos no sangue) e redução nas plaquetas (componentes do sangue importantes para coagulação) têm sido reportados. Se a produção de seus glóbulos vermelhos diminuir, você pode sentir sintomas como cansaço e dificuldade para respirar. A redução de seus glóbulos brancos no sangue, pode torná-lo mais suscetível a infecções. Se você estiver com a contagem de plaquetas baixa, poderá notar que você apresentará hematomas (manchas roxas) mais facilmente. Distúrbios no fígado, como aumento do fígado, gordura no fígado, aumento de determinadas enzimas do fígado no sangue e de uma substância chamada bilirrubina. Inflamação do pâncreas. Dor nas juntas, dor muscular e raros relatos de ruptura do tecido muscular. Uma condição chamada acidose láctica pode se desenvolver, o que ocasiona um aumento do ácido láctico no sangue (ver Advertências). Dor de cabeça, tontura, formigamento e dormência nos membros, sonolência, dificuldade para se concentrar, convulsões, depressão, sensação de ansiedade, dificuldade para dormir, fraqueza, falta de vigor. Dificuldade para respirar, tosse. Mudança na coloração da pele e unhas, erupções (manchas vermelhas e placas pelo corpo), coceira, suores, queda de cabelo. Sensação de estar gripado, febre, cansaço, calafrios, dor no peito, crescimento das mamas em pacientes do sexo masculino, mudanças no paladar, dores gerais, vontade de urinar com mais freqüência. Mudanças na distribuição da gordura corporal. Isto pode incluir perda de gordura nas pernas, braços e face, aumento da gordura na cintura e outros órgãos internos, aumento das mamas, crescimento da camada de gordura na região da nuca. Mudanças na concentração de gorduras e açúcar no sangue. 6. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma vez só? Há limitada experiência com a superdosagem de Biovir. Não foi identificado nenhum sintoma ou sinal específico após a superdosagem aguda com Biovir, além dos já listados como efeitos adversos. Não ocorreu nenhuma fatalidade e todos os pacientes se recuperaram. Entretanto, você deve procurar socorro médico o mais rápido possível. 7. Onde e como devo guardar este medicamento? Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura abaixo de 30ºC. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. III) Informações técnicas aos profissionais de saúde 1. Características farmacológicas Propriedades farmacodinâmicas: Mecanismos de ação: A lamivudina e a zidovudina são análogos de nucleosídeos e potentes inibidores seletivos para os vírus HIV 1 e HIV 2. GDS 13 IPI 04 Página 4 de 15

5 A lamivudina tem se mostrado altamente sinérgica com a zidovudina, inibindo a replicação do HIV em culturas celulares. Os dois fármacos são metabolizados seqüencialmente pelas quinases intracelulares em suas respectivas formas ativas de 5 -trifosfato (TP). A lamivudina-tp e zidovudina-tp são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa do HIV. Entretanto, sua principal atividade antiviral é através da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando na finalização da cadeia de ácido nucléico e interrupção do ciclo de replicação viral. Os trifosfatos de lamivudina e zidovudina mostram atividade significativamente menor para as DNA polimerases das células hospedeiras. In vitro, lamivudina demonstra baixa citotoxicidade para linfócitos sangüíneos periféricos, para linhas celulares estabelecidas de linfócitos e de monócitos-macrófagos e para uma variedade de células progenitoras da medula óssea in vitro. Portanto, lamivudina tem, in vitro, um alto índice terapêutico. Efeitos farmacodinâmicos: A resistência do HIV-1à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração de aminoácidos em M184V próxima ao sítio de ação da transcriptase reversa (TR) viral. Essa variante aparece tanto in vitro quanto em pacientes infectados por HIV-1 recebendo tratamento anti-retroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V exibem suscetibilidade muito reduzida à lamivudina e mostram capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro indicam que isolados de vírus resistentes à zidovudina podem se tornar sensíveis quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina. A relevância clínica desses achados, no entanto, ainda não está bem definida. A resistência cruzada conferida pela TR de M184V é limitada dentro da classe de inibidores de nucleosídeos dos agentes anti-retrovirais. Zidovudina e estavudina mantêm sua atividade anti-retroviral contra HIV-1 resistente à lamivudina. Abacavir mantém sua atividade anti-retroviral contra HIV-1 resistente à lamivudina contendo apenas a mutação M184V. O mutante TR M184V apresenta uma redução de < 4 vezes na suscetibilidade à didanosina e zalcitabina. A relevância clínica desses achados é desconhecida. A resistência a análogos de timidina (entre eles zidovudina) é bem caracterizada e é conferida pelo acúmulo gradual de até seis mutações específicas na transcriptase reversa de HIV nos códons 41, 67, 70, 210, 215 e 219. Os vírus adquirem resistência fenotípica aos análogos de timidina através da combinação de mutações nos códons 41 e 215 ou pelo acúmulo de pelo menos quatro das seis mutações. Essas mutações de análogos de timidina por si só não causam um alto nível de resistência cruzada a qualquer um dos outros nucleosídeos, permitindo o uso posterior de qualquer um dos outros inibidores de transcriptase reversa aprovados. Dois padrões de mutações de resistência a múltiplos fármacos, sendo o primeiro caracterizado por mutações na transcriptase reversa de HIV nos códons 62, 75, 77, 116 e 151 e o segundo tipicamente envolvendo uma mutação T69S e uma inserção de pares de 6 bases na mesma posição, resultando em resistência fenotípica ao AZT, bem como aos outros inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos. Qualquer um desses dois padrões de mutações de resistência à múltiplos nucleosídeos limita gravemente futuras opções terapêuticas. Em estudos clínicos, a combinação da zidovudina com a lamivudina tem demonstrado uma redução da carga viral do HIV-1 e aumento da contagem de células CD 4. Dados clínicos indicam que a combinação da lamivudina com a zidovudina, isoladamente ou em combinação com regimes terapêuticos contendo zidovudina, resulta em uma redução significativa do risco de progressão da doença e mortalidade. Separadamente, a terapia com lamivudina e zidovudina tem produzido isolados clínicos de HIV, que demonstram ter sensibilidade reduzida in vitro ao análogo de nucleosídeo ao qual foram expostos. Além disso, há evidências clínicas, in vivo, de que a lamivudina associada à zidovudina retarda o aparecimento de resistência à zidovudina em indivíduos que não receberam terapia anti-retroviral prévia. Os testes de suscetibilidade in vitro não foram padronizados e os resultados podem variar de acordo com fatores metodológicos. A relação entre a suscetibilidade in vitro de HIV à lamivudina e/ou zidovudina e a resposta clínica ao tratamento continuam sendo investigadas. A lamivudina e a zidovudina têm sido amplamente usadas como componentes do tratamento anti-retroviral combinado com outros agentes anti-retrovirais da mesma classe (inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos) ou de classes diferentes (inibidores de protease, inibidores de transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos). GDS 13 IPI 04 Página 5 de 15

6 Múltiplos esquemas de tratamento anti-retroviral contendo lamivudina demonstraram ser eficazes em pacientes não submetidos a tratamento anti-retroviral anterior, bem como em pacientes apresentando vírus que contêm as mutações M184V. Propriedades farmacocinéticas: Absorção A lamivudina e a zidovudina são bem absorvidas pelo trato gastrintestinal. A biodisponibilidade da lamivudina e da zidovudina, por via oral, em adultos, é de aproximadamente 80 a 85% e 60 a 70%, respectivamente. Um estudo de bioequivalência comparou o Biovir com o Epivir (lamivudina, comprimidos de 150 mg) e o Retrovir (zidovudina, comprimidos de 300 mg) administrados em conjunto. Também foi estudado o efeito dos alimentos sobre a velocidade e a extensão da absorção. O Biovir mostrou-se bioequivalente ao Epivir 150 mg e ao Retrovir 300 mg, administrados como comprimidos separados a indivíduos em jejum. Após administração de Biovir, os valores de C máx da lamivudina e da zidovudina (95% de intervalo de confiança) são 1,5 (1,3-1,8) mcg/ml e 1,8 (1,5-2,2) mcg/ml, respectivamente. Os valores médios de T máx da lamivudina e da zidovudina são 0,75 (0,50-2,00) horas e 0,50 (0,25-2,00) horas, respectivamente. A extensão da absorção (AUC) das duas drogas, assim como a meia-vida estimada após administração de Biovir com alimentos, são similares se comparados com indivíduos em jejum, apesar da velocidade de absorção (C máx, T máx ) estar reduzida. Com base nestes dados, Biovir pode ser administrado com ou sem alimentos. Distribuição Estudos com lamivudina e zidovudina, via intravenosa, mostraram que os volumes aparentes médios de distribuição foram de 1,3 e 1,6 l/kg, respectivamente. A lamivudina apresenta uma farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e demonstra limitada ligação à principal proteína plasmática, a albumina (< 36% da albumina sérica, in vitro). A ligação da zidovudina às proteínas plasmáticas é de 34 a 38%. Portanto, não são esperadas interações medicamentosas por deslocamento do sítio de ligação com o Biovir. Os dados demonstram que a lamivudina e a zidovudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e alcançam o fluido cerebroespinhal. A razão média das concentrações liquóricas/séricas de lamivudina e zidovudina, 2 a 4 horas após a administração oral, foram de aproximadamente 0,12 e 0,5, respectivamente. A verdadeira extensão da penetração da lamivudina no SNC e sua relação com eficácia clínica é desconhecida. Metabolismo O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação de menor importância. A lamivudina é predominantemente eliminada por excreção renal, como droga inalterada. A probabilidade de interações medicamentosas metabólicas com a lamivudina é pequena por seu pequeno grau de metabolização hepática (5 a 10%) e reduzida ligação plasmática. O 5 -glicuronídeo da zidovudina é o principal metabólito no plasma e na urina, responsável por aproximadamente 50 a 80% da dose administrada, sendo eliminado por via renal. A 3 -amino-3 -deoxitimidina (AMT) tem sido identificada como metabólito da zidovudina, após administração intravenosa. Eliminação A meia-vida de eliminação observada para a lamivudina é de 5 a 7 horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg, com clearance predominantemente renal (> 70%) através do sistema de transporte catiônico orgânico. Em estudos com zidovudina intravenosa, a meia-vida plasmática terminal média foi de 1,1 hora e o clearance sistêmico médio foi de 1,6 l/h/kg. O clearance renal da zidovudina é estimado em 0,34 l/h/kg, indicando filtração glomerular e secreção tubular ativa pelos rins. Pacientes com insuficiência renal Estudos em pacientes com comprometimento renal demonstraram que a eliminação da lamivudina é afetada pela disfunção renal, pelo decréscimo do clearance renal. A redução da dose é necessária em pacientes que apresentam o GDS 13 IPI 04 Página 6 de 15

7 clearance de creatinina menor do que 50 ml/min. A concentração de zidovudina também parece estar aumentada em pacientes com insuficiência renal avançada. Pacientes com insuficiência hepática Dados limitados em pacientes com cirrose sugerem que pode ocorrer acúmulo de zidovudina pela diminuição da glicuronidação. Em pacientes com insuficiência hepática grave, pode ser necessário um ajuste na dose de zidovudina. Idosos Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes com mais de 65 anos de idade. Gravidez As farmacocinéticas da lamivudina e da zidovudina em gestantes são similares às de mulheres não grávidas. Em humanos, em função da transmissão passiva da lamivudina através da placenta, a concentração de lamivudina no soro de neonatos, no nascimento, é similar à encontrada na mãe e no cordão umbilical, na ocasião do parto. A zidovudina foi medida no plasma e gerou resultados similares aos observados para a lamivudina. 2. Resultados de eficácia Biovir reduziu em 50% a dosagem sérica do RNA-HIV em 94% dos pacientes. Referência: ERON, JJ. et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. North American HIV Working Party. N Engl J Med, 333(25): , Indicações Biovir é indicado para o tratamento da infecção por HIV, em adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade. 4. Contra indicações Biovir comprimidos é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade previamente demonstrada à lamivudina, zidovudina ou a qualquer outro componente da fórmula. A zidovudina é contra-indicada para pacientes com baixa contagem de neutrófilos (<750/mm 3 ), ou baixos níveis de hemoglobina (<7,5 g/dl ou 4,65 mmol/ l), portanto Biovir é contra-indicado para estes pacientes (ver Advertências). 5. Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto O produto deve ser mantido na embalagem original e em temperatura ambiente (abaixo de 30ºC). 6. Posologia O tratamento com Biovir deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência na terapia da infecção pelo HIV. Adultos e adolescentes maiores de 12 anos A dose recomendada de Biovir é de um comprimido, duas vezes ao dia. GDS 13 IPI 04 Página 7 de 15

8 Biovir pode ser administrado com ou sem alimentos. Se estiver clinicamente indicada uma redução na dose de Biovir, ou se um dos componentes do produto (lamivudina ou zidovudina) necessitar de uma redução ou interrupção, são recomendadas preparações isoladas de lamivudina (Epivir ) e zidovudina (Retrovir ), em cápsulas e/ou solução oral. Disfunção renal Ajustes nas doses de lamivudina são necessários em pacientes com clearance de creatinina menor que 50 ml/min (ver Propriedades farmacocinéticas). Portanto, é recomendável que preparações isoladas de lamivudina e zidovudina sejam administradas a estes pacientes. Disfunção hepática Ajustes nas doses de zidovudina podem ser necessários em pacientes com comprometimento hepático (ver Propriedades farmacocinéticas). Portanto, é recomendável que preparações isoladas de lamivudina e zidovudina sejam administradas em pacientes com disfunção hepática grave. Ajuste de doses em pacientes com reações adversas hematológicas Pode ser necessário o ajuste nas doses de zidovudina se o nível de hemoglobina cair a menos de 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou se a contagem de neutrófilos ficar abaixo de 1.000/mm 3 (ver Contra-indicações e Advertências). Considerando que não é possível ajustar as doses de Biovir, devem ser administradas preparações isoladas de zidovudina e lamivudina. Pacientes idosos Não está disponível nenhum dado específico. Entretanto, são recomendados cuidados especiais nesta faixa etária por conta das alterações relacionadas à idade, como diminuição da função renal e alteração nos parâmetros hematológicos. Profilaxia pós-exposição: Diretrizes reconhecidas internacionalmente (Centro de Controle e Prevenção de Doenças- Junho de 1998) recomendam que, após exposição acidental com sangue infectado por HIV (por exemplo, perfuração com agulha), uma combinação de zidovudina e lamivudina deve ser administrada imediatamente (dentro de 1 a 2 horas). Em casos de maior risco de infecção, deve ser incluído nesse tratamento um inibidor da protease. É recomendável que a profilaxia anti-retroviral continue por quatro semanas. Não foi realizado nenhum estudo clínico sobre profilaxia pós-exposição não-acidental e são limitados os dados que possam corroborar esta conduta. Pode ocorrer soroconversão apesar da pronta instituição de tratamento com agentes anti-retrovirais. 7. Advertências As precauções e advertências da lamivudina e da zidovudina são apresentadas nesta seção. Não existe nenhuma precaução ou advertência adicional para a combinação dos dois medicamentos no Biovir. É recomendável que preparações isoladas de lamivudina e zidovudina sejam administradas nos casos em que são necessários ajustes de doses. Nesses casos, o médico deve usar como referência a prescrição individual destes medicamentos. Os pacientes devem ser alertados do perigo da auto-medicação (ver Interações medicamentosas). Os pacientes devem ser avisados de que o uso de Biovir não reduz o risco de transmissão do vírus HIV através da relação sexual ou do sangue e seus derivados. Devem continuar sendo tomadas precauções apropriadas. Biovir, assim como outras terapias anti-retrovirais, não representa a cura da infecção pelo HIV e os pacientes podem continuar a apresentar os sintomas associados à infecção pelo vírus, incluindo o aparecimento de infecções oportunistas. Portanto, os pacientes devem continuar sob observação clínica por médicos experientes no tratamento da infecção pelo HIV. Efeitos colaterais hematológicos Pode-se esperar a ocorrência de anemia, neutropenia e leucopenia (geralmente secundária à neutropenia), em pacientes que usam zidovudina. Estes efeitos ocorreram com maior freqüência em doses mais altas de zidovudina ( mg/dia), em pacientes com doença avançada por HIV, e em pacientes com baixa reserva medular óssea antes do GDS 13 IPI 04 Página 8 de 15

9 tratamento. Portanto, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente monitorados (ver Contra-indicações) nos pacientes em tratamento com Biovir. Esses efeitos hematológicos não são geralmente observados antes de quatro a seis semanas de tratamento. Para pacientes com doença sintomática avançada por HIV, é geralmente recomendado que os exames laboratoriais sejam realizados pelo menos a cada duas semanas, nos primeiros três meses de tratamento, e no mínimo mensalmente daí em diante. Em pacientes com doença por HIV em fase inicial, os efeitos colaterais hematológicos são infreqüentes. Dependendo da condição geral do paciente, os exames laboratoriais podem ser realizados com menor freqüência, por exemplo, a cada três meses. Além disso, podem ser necessários ajustes nas doses de zidovudina, caso ocorra mielossupressão ou anemia grave durante o tratamento com Biovir, em pacientes com comprometimento preexistente da medula óssea como, por exemplo, hemoglobina <9 g/dl ou contagem de neutrófilos <1.000/mm 3. Como não é possível o ajuste das doses do Biovir, devem ser usadas preparações isoladas de zidovudina e lamivudina (ver Contra-indicações). Pancreatite Raramente, têm ocorrido casos de pancreatite em pacientes tratados com lamivudina e zidovudina. Entretanto, não está claro se esses casos foram decorrentes do tratamento com o medicamento ou em virtude de doença subjacente por HIV. Deve ser considerada pancreatite toda vez que o paciente desenvolver dor abdominal, náusea, vômito ou apresentar marcadores bioquímicos elevados. O tratamento com Biovir deve ser interrompido até que seja excluído o diagnóstico de pancreatite. Acidose láctica/hepatomegalia grave com esteatose Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, têm sido relatados com o uso dos análogos de nucleosídeos, isoladamente ou em combinações, incluindo lamivudina e zidovudina, no tratamento da infecção pelo HIV. A maioria desses casos ocorreu em mulheres. Sinais clínicos indicativos de desenvolvimento de acidose láctica incluem fraqueza generalizada, anorexia e perda repentina de peso sem causa aparente, sintomas gastrintestinais e sintomas respiratórios (dispnéia e taquipnéia). Deve-se ter muito cuidado ao administrar Biovir a qualquer paciente e, particularmente, àqueles com fatores de risco conhecidos para doenças hepáticas. O tratamento com Biovir deve ser suspenso em qualquer paciente que apresentar sintomas clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou hepatotoxicidade (que incluem hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações significativas das transaminases). Redistribuição de gordura A redistribuição/acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade central, alargamento dorso-cervical (pescoço de búfalo), emagrecimento periférico, emagrecimento da face, alargamento das mamas, níveis elevados de lipídeos séricos e glicose sangüínea têm sido observados separadamente ou em conjunto em alguns pacientes em tratamento com terapia combinada de anti-retrovirais (ver Reações adversas a medicamentos). Embora os fármacos pertencentes às classes inibidores da protease e ITRN tenham sido associados a um ou mais desses eventos adversos específicos, relacionados a uma síndrome comumente chamada de lipodistrófica, dados indicam que existem diferenças de risco para cada fármaco individualmente das respectivas classes terapêuticas. Adicionalmente, a síndrome lipodistrófica possui uma etiologia multifatorial; por exemplo, o estágio da doença por HIV, idade avançada e duração do tratamento anti-retroviral desempenham função importante, possivelmente papéis sinérgicos. As conseqüências a longo prazo ainda são desconhecidas. Exames clínicos devem incluir avaliações de sinais físicos de redistribuição de gordura. Deve-se considerar a quantificação de lipídeos séricos e glicose sangüínea. Transtornos lipídicos devem ser tratados de forma clínica apropriada. Síndrome de Reconstituição Imune Em pacientes infectados por HIV com deficiência imune grave na ocasião do início do tratamento anti-retroviral (TAR), uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais pode surgir e causar problemas médicos graves ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do TAR. Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus, infecções microbacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios têm de ser avaliados imediatamente e o tratamento deve ser iniciado, quando necessário. GDS 13 IPI 04 Página 9 de 15

10 Pacientes co-infectados com o vírus da hepatite B Os estudos clínicos e o uso comercial da lamivudina têm mostrado que alguns pacientes com hepatite crônica pelo vírus B (VHB) podem desenvolver evidência clínica ou laboratorial de hepatite recorrente quando da interrupção do uso da lamivudina, o que pode trazer conseqüências ainda mais graves em pacientes com doença hepática descompensada. Se o Biovir for interrompido em pacientes co-infectados com o VHB, deve-se levar em consideração a monitoração periódica dos testes de função hepática e dos marcadores da replicação do VHB. Pacientes co-infectados com o vírus da hepatite C Exacerbação da anemia pela ribavirina tem sido relatada quando a zidovudina faz parte do regime usado para tratar HIV, embora o mecanismo exato ainda não tenha sido esclarecido. Desta forma, a co-administração de ribavirina e zidovudina não é aconselhada e deve ser considerada a substituição da zidovudina em um regime de combinação com ART caso este já seja estabelecido. Isto é particularmente importante em pacientes com um histórico de anemia induzida por zidovudina. Gravidez e Lactação A segurança da lamivudina na gravidez em humanos ainda não foi estabelecida. Já o uso da zidovudina em mulheres grávidas, com tratamento subseqüente do recém-nascido, tem demonstrado redução na taxa de transmissão do HIV da mãe para o feto. Entretanto, não existe nenhum dado semelhante para a lamivudina. Tanto a lamivudina quanto a zidovudina têm a capacidade de atravessar a barreira placentária. Embora estudos de reprodução animal não sejam preditivos da resposta humana (ver Dados de segurança pré-clínicos), a administração de Biovir não é recomendável nos primeiros três meses de gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere o possível risco para o feto. Baseado nos achados de carcinogenicidade e mutagenicidade da zidovudina (ver Dados de segurança pré-clínicos) em estudos com animais, o risco de carcinogenicidade em humanos não é excluído. A importância desses achados para bebês infectados e não infectados expostos à zidovudina é desconhecida. Contudo, mulheres grávidas fazendo o uso de Biovir durante a gravidez devem ser informadas sobre esses achados Para bebês e crianças expostos a ITRNs, durante a gravidez ou no parto, pequenos aumentos temporários dos níveis sangüíneos de lactato sérico, que podem ser causados por disfunção mitocondrial, têm sido observados. A relevância clínica deste aumento temporário de lactato sérico é desconhecida. Adicionalmente, casos muito raros de retardo do desenvolvimento, crises convulsivas e outros distúrbios neurológicos foram relatados. Entretanto, uma relação causal entre esses eventos e a exposição a ITRNs na gravidez ou no parto não pode ser estabelecida. Esses achados não afetam as atuais recomendações de uso da terapia anti-retroviral em mulheres grávidas na prevenção da transmissão vertical do vírus HIV. Alguns especialistas recomendam que as mulheres infectadas pelo vírus HIV não amamentem seus filhos, em nenhuma circunstância, a fim de evitar a transmissão do HIV. Tanto a lamivudina quanto a zidovudina são excretadas no leite humano, em concentrações semelhantes àquelas encontradas no plasma. Como a lamivudina, a zidovudina e o vírus HIV atravessam para o leite materno, recomenda-se que as mães em tratamento com Biovir não amamentem ao seio. Categoria de risco D na gravidez. Fertilidade Não existem dados que indiquem que a lamivudina e a zidovudina afetam a fertilidade humana em mulheres. Em homens, a zidovudina não demonstrou afetar a contagem, morfologia ou motilidade dos espermatozóides. Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 8. Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco Crianças Biovir não é indicado para crianças e adolescentes abaixo dos 12 anos de idade, pois não é possível uma redução apropriada da dose em relação ao peso. GDS 13 IPI 04 Página 10 de 15

11 Pacientes idosos Não está disponível nenhum dado específico. Entretanto, são recomendados cuidados especiais nesta faixa etária em virtude das alterações relacionadas à idade, como diminuição da função renal e alteração nos parâmetros hematológicos. 9. Interações medicamentosas Considerando-se que Biovir contém lamivudina e zidovudina, qualquer interação que tenha sido identificada com esses agentes individualmente pode ocorrer com Biovir. As interações listadas abaixo não devem ser consideradas exaustivas, mas sim representativas das classes de drogas nas quais devem ser observados cuidados. Interações relevantes à lamivudina A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa, por seu limitado metabolismo e ligação à proteína plasmática, além de ser eliminada principalmente pelo rim na sua forma inalterada. A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. Deve ser considerada a possibilidade de interações com outros medicamentos, administrados em concomitância, particularmente quando sua principal via de eliminação for a secreção renal ativa via sistema de transporte catiônico orgânico, como ocorre com a trimetoprima. Outras substâncias ativas (por exemplo, ranitidina, cimetidina) são eliminadas somente parcialmente por este mecanismo, não parecendo interagir com a lamivudina. Substâncias ativas que sejam predominantemente excretadas pela via aniônica orgânica ativa ou por filtração glomerular são improváveis de produzir interações clínicas significantes com a lamivudina. Trimetoprima: a administração de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg causa um aumento de 40% na exposição à lamivudina por causa do componente trimetoprima. Entretanto, a menos que o paciente tenha comprometimento renal, não é necessário nenhum ajuste da dose de lamivudina (ver Posologia). A lamivudina não possui efeito sobre a farmacocinética da trimetoprima ou do sulfametoxazol. Não foi estudado o efeito da co-administração da lamivudina com doses maiores de trimetoprima/sulfametoxazol, usados no tratamento da pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii) e toxoplasmose. Zalcitabina: a lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina, quando os dois medicamentos são usados concomitantemente. Portanto, não é recomendável usar Biovir em combinação com zalcitabina. Interações relevantes à zidovudina A zidovudina é principalmente eliminada por conjugação hepática a um metabólito glicuronidato inativo. Substâncias ativas que sejam principalmente eliminadas por este metabolismo, especialmente via glicuronidação, podem ter o potencial de inibir o metabolismo da zidovudina. Atovaquona: a zidovudina não parece afetar a farmacocinética da atovaquona. Entretanto, dados de farmacocinética mostraram que a atovaquona parece reduzir a taxa de metabolismo da zidovudina ao seu metabólito glicuronídeo (em jejum a AUC de zidovudina aumentou 33% e a C máx do glicuronídeo reduziu em 19%). Em doses diárias de zidovudina de 500 mg ou 600 mg por dia, foi observado que um curso de tratamento de três semanas concomitante com a atovaquona para o tratamento da PCP aguda, seria improvável que resultasse no aumento da incidência de reações adversas atribuídas à concentrações plasmáticas maiores da zidovudina. Deve-se ter cautela ao monitorar pacientes em tratamento prolongado com atovaquona. Claritromicina: comprimidos de claritromicina reduzem a absorção de zidovudina. Isso pode ser evitado administrandose os medicamentos com ao menos duas horas de intervalo entre um e outro. Lamivudina: a co-administração da zidovudina com a lamivudina resulta em um aumento de 13% na exposição à zidovudina e um aumento de 28% nos níveis plasmáticos máximos. No entanto, a exposição global (AUC) não é significativamente alterada. Este aumento não é considerado significativo para a segurança do paciente e, portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose. A zidovudina não possui efeito sobre a farmacocinética da lamivudina. Fenitoína: os níveis plasmáticos de fenitoína têm sido relatados como baixos em alguns pacientes que receberam zidovudina. Para um paciente, porém, este nível foi elevado. Estas observações sugerem que as concentrações de fenitoína devem ser cuidadosamente monitoradas em pacientes que estejam recebendo Biovir e fenitoína. GDS 13 IPI 04 Página 11 de 15

12 Probenecida: dados limitados sugerem que a probenecida aumenta a meia-vida e a AUC de concentração plasmática da zidovudina, através da diminuição na glicuronidação. A excreção renal do glicuronídeo (e possivelmente da própria zidovudina) é reduzida na presença de probenecida. Rifampicina: dados limitados sugerem que a co-administração de zidovudina e rifampicina diminui a AUC da zidovudina em 48% ± 34%. Contudo, o significado clínico deste achado é desconhecido. Estavudina: a zidovudina pode inibir a fosforilação intracelular da estavudina, quando as duas drogas são usadas concomitantemente. A estavudina, portanto, não deve ser utilizada em combinação com o Biovir. Diversas: outras drogas, incluindo, mas não se limitando a, aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, podem alterar o metabolismo da zidovudina, por inibirem de forma competitiva a glicuronidação ou inibirem diretamente o metabolismo microssômico hepático. Devem ser tomados cuidados especiais em relação à possibilidade de interações medicamentosas com o Biovir antes de se utilizar tais drogas, particularmente em tratamentos crônicos. O tratamento concomitante, especialmente o tratamento agudo, com drogas potencialmente nefrotóxicas ou mielossupressoras (por exemplo, pentamidina sistêmica, dapsona, pirimetamina, trimetoprima/sulfametoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vimblastina e doxorrubicina) também pode aumentar o risco de reações adversas à zidovudina. Caso seja necessário o tratamento concomitante de Biovir com quaisquer dessas drogas, devem ser tomados cuidados extras na monitoração da função renal e dos parâmetros hematológicos. Caso necessário, deve ser reduzida a dose de um ou mais medicamentos. Como alguns dos pacientes tratados com Biovir podem continuar a apresentar infecções oportunistas, deve-se considerar o uso concomitante de terapia antimicrobiana profilática. Esta profilaxia pode incluir trimetoprima/sulfametoxazol, pentamidina aerolisada, pirimetamina e aciclovir. Dados limitados obtidos de estudos clínicos não indicam um aumento significativo no risco de reações adversas da zidovudina com estes medicamentos. 10. Reações adversas a medicamentos Eventos adversos foram relatados, durante terapia para tratar doença por HIV com lamivudina e zidovudina separadas ou em combinação. Com relação a muitos destes eventos, não está claro se eles estão relacionados à lamivudina, à zidovudina, à grande quantidade de fármacos utilizados no controle da doença pelo HIV ou decorrentes do processo patológico subjacente. Como Biovir contém zidovudina e lamivudina, o tipo e a gravidade das reações adversas listadas abaixo, associadas com cada composto, podem ser esperadas. Não existe evidência de toxicidade adicionada seguida da administração concomitante dos dois fármacos. As reações adversas estão classificadas segundo o sistema orgânico e a freqüência. Muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 000, <1/100), raro (>1/10 000, <1/1 000) e muito raro (<1/10 000). Lamivudina Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo Incomuns: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Muito raro: aplasia das células vermelhas. Distúrbios da nutrição e metabolismo Comum: hiperlactatemia. Raro: acidose láctica (ver Advertências). Redistribuição da gordura corporal (ver Advertências). A incidência deste evento é dependente de múltiplos fatores incluindo a combinação particular das drogas anti-retrovirais. GDS 13 IPI 04 Página 12 de 15

13 Distúrbios do sistema nervoso Comum: cefaléia. Muito raro: parestesia. Neuropatia periférica foi relatada, entretanto uma relação causal com o tratamento é incerta. Distúrbios gastrintestinais Comuns: náusea, vômito, dor abdominal, diarréia. Raros: pancreatite, entretanto uma relação causal com o tratamento é incerta. Aumentos na amilase sérica. Distúrbios hepatobiliares Incomum: aumentos transitórios nas enzimas hepáticas (AST, ALT). Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Comuns: rash, alopécia. Distúrbios músculo-esqueléticos e articulares Comuns: artralgia, distúrbios musculares. Raro: rabdomiólise. Distúrbios gerais Comuns: fadiga, mal estar generalizado, febre. Zidovudina Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo Comuns: anemia (que pode requerer transfusão), neutropenia e leucopenia. Estas podem ocorrer mais freqüentemente em altas dosagens ( mg/dia), e em pacientes com doença avançada pelo HIV (especialmente quando há baixa reserva de medula óssea antes do tratamento) e particularmente, em pacientes com contagens de células CD 4 abaixo de 100 células/mm 3. Pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento (ver Advertências). A incidência de neutropenia também estava aumentada naqueles pacientes em que a contagem de neutrófilos, os níveis de hemoglobina e os níveis de vitamina B 12 sérica estavam diminuídos no início do tratamento com a zidovudina. Incomuns: trombocitopenia e pancitopenia com hipoplasia medular. Raro: aplasia isolada de células vermelhas. Muito raro: anemia aplástica. Distúrbios da nutrição e metabolismo Comum: hiperlactatemia. Raros: acidose láctica (ver Advertências), anorexia. Redistribuição/acúmulo de gordura corporal (ver Advertências). A incidência deste evento é dependente de múltiplos fatores incluindo a combinação particular das drogas anti-retrovirais. Distúrbios psiquiátricos Raros: ansiedade e depressão. GDS 13 IPI 04 Página 13 de 15

14 Distúrbios do sistema nervoso Muito comum: cefaléia. Comum: vertigem. Raros: insônia, parestesia, sonolência, perda da acuidade mental, convulsões. Distúrbios cardíacos Raro: cardiomiopatia. Distúrbios torácicos, respiratórios e mediastinais Incomum: dispnéia. Raro: tosse. Distúrbios gastrointestinais Muito comum: náusea. Comuns: vômito, dor abdominal e diarréia. Incomum: flatulência Raros: pigmentação da mucosa oral, alteração do paladar e dispepsia. Pancreatite. Distúrbios hepatobiliares Comuns: níveis aumentados de enzimas hepáticas e billirrubina. Raros: distúrbios hepáticos, como hepatomegalia grave com esteatose. Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos Incomuns: rash cutâneo e prurido. Raros: pigmentação da pele e unhas, urticária e sudorese. Distúrbios músculo-esqueléticos e articulares Comum: mialgia. Incomum: miopatia. Distúrbios renais e urinários Raro: freqüência urinária. Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas Raro: ginecomastia. Distúrbios gerais Comum: indisposição. Incomum: febre, dor generalizada e astenia. Raro: calafrios, dor torácica e síndrome similar à gripe. GDS 13 IPI 04 Página 14 de 15

15 11. Superdose Há limitada experiência com a superdosagem de Biovir. Não foi identificado nenhum sintoma ou sinal específico após a superdosagem aguda com zidovudina ou lamivudina, além dos já listados como efeitos adversos. Não ocorreu nenhuma fatalidade e todos os pacientes se recuperaram. Caso ocorra uma superdosagem, o paciente deve ser monitorado para verificação de evidência de toxicidade (ver Reações adversas) e, quando necessário, deve ser aplicado tratamento de suporte padrão. Como a lamivudina é dialisável, hemodiálise contínua no tratamento de superdosagem poderia ser utilizada, embora essa forma de tratamento não tenha sido estudada. A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter um efeito limitado na eliminação da zidovudina, mas aumentam a eliminação do metabólito glicuronídeo. Para maiores detalhes, os médicos devem consultar as informações individuais de prescrição para a lamivudina e zidovudina. 12. Armazenagem Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura abaixo de 30ºC. IV) Dizeres legais VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA. Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho. Fabricado por: Glaxo Operations UK Limited Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, England Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, Rio de Janeiro - RJ CNPJ: / MS: Farm. Resp.: Milton de Oliveira CRF-RJ Nº 5522 BL_biovi_com_GDS13_IPI04_v4.doc Serviço de Atendimento ao Consumidor Discagem Direta Gratuita GDS 13 IPI 04 Página 15 de 15