Coorte hipotética de pacientes com infecção crônica pelo

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1 Alessandra Maciel Almeida 1, Anderson Lourenço da Silva, 2 Gustavo Laine Araújo de Oliveira 2, Eli Iola Gurgel Andrade 1, Mariângela Leal Cherchiglia 1, Francisco de Assis Acurcio 1,2 1 Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina, Departamento de Medicina Preventiva e Social 2 Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Farmácia, Departamento de Farmácia Social alessandraalm@gmail.com Apoio:

2 INTRODUÇÃO A hepatite B é uma das doenças infecciosas mais frequentes em todo o mundo. O número de pessoas infectadas cronicamente no mundo pelo vírus da hepatite B (VHB) é cerca de 350 milhões (Keeffe et al., 2008). No Brasil, pelo menos 15% da população já teve contato com o VHB e 1% apresenta doença crônica (Costa et al.,2008).

3 INTRODUÇÃO Até recentemente, as opções farmacológicas para o VHB, preconizadas nos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para Medicamentos de Alto Custo do Ministério da Saúde (BRASIL.,2002) eram restritas ao interferon convencional e a lamivudina.

4 OBJETIVO Realizar uma análise de custo-efetividade na perspectiva do SUS, considerando vantagens, custos e a relação de custoefetividade incremental (RCEI) do tratamento com interferon (convencional e peguilado) comparado à lamivudina

5 MÉTODOS Utilizou-se o software de análise de decisão (DATA, versão Tree Age software, INC.,Williamstown, Massachusetts) Coorte hipotética de pacientes com infecção crônica pelo VHB, HBeAg positivo e negativo com diagnóstico histológico da doença, HBsAg positivo no soro por mais de seis meses, níveis detectáveis de DNA do VHB (> cópias /ml) e elevados níveis de ALT (maior que 2 vezes o limite superior da normalidade(lsn)) e sem evidência clínica ou histológica de cirrose.

6 MÉTODOS Foram construídos dois modelos considerando a idade média ao início do tratamento de 32 anos para pacientes HBeAg positivo (Lau et al.,2005, Veenstra et al.,2007) e 40 anos para HBeAg negativo (Veenstra et al.,2008). A duração máxima de seguimento foi de 40 anos, sendo que com esse tempo a maioria dos participantes da coorte terá ido à óbito.

7 MÉTODOS As medidas de eficácia abordadas foram: i- pacientes HBeAg positivo: HBeAg soroconversão ii- pacientes HBeAg negativo: resposta ao tratamento [níveis baixos de HBV DNA (< cópias/ml) e normalização dos níveis de ALT]. Em um segundo estágio de análise, os resultados em longo prazo foram modelados utilizando os estágios no modelo de Markov considerando a falha anual na durabilidade de soroconversão HBeAg e de resposta ao tratamento.

8 ESTRUTURA DO MODELO DE MARKOV HBeAg positivo HBeAg negativo

9 Tabela 1- Fonte de dados Imputação no modelo Tratamento Taxa anual % (min-max) Referências Taxas de soroconversão Espontânea 9 (6-12) Crowley et al.,2000 HBeAg em pacientes com níveis de ALT (> 2 x LSN) LAM Ano 1:19 (17-21) Lau et al.,2005, Liaw et al.,2000, Lau et al.,2005, Lok et al.,2004, Leung et al., 2001 Ano 2: 10 (9,5-11) Ano 3:6 (3-9) Ano 4:5 (2,5-7,5) INF 24 (22-26) Crowley et al.,2000 PEG-INF 32 (30-34) Lau et al.,2005 Falha de durabilidade da LAM Ano 2-4:35 (30-40) soroconversão HBeAg Ano 5:25 (20-30) Van Nunes et al.,2003 Wang et al.,2004 IFN e PEG-INF 8 (3-13) Van Nunes et al.,2003 Taxa de resposta VHB para LAM 69 (61,8-75,7) Marcellin et al.,2004 pacientes com níveis de ALT= 2 vezes o LSN(seis a 12 meses pós- tratamento) Falha anual de durabilidade de resposta PEG-INF 36 (28,6-43,1) Marcellin et al.,2004 INF 60(38-90) Fattovich et al.,1992 LAM 80(70-90) Tassapoulous et al.,1999, Santantonio et al.,2000 PEG-INF 25(15-35) Marcellin et al.,2004 Lin et al.,2001 INF 50 (40-60) Rizzetto et al.,2002 Recaída Espontânea 6 (3-10) Wong et al.,1995,kanwal et al.,2005 Resposta espontânea 1,6 (1-3) Lin et al.,2001

10 Tabela 2- Taxas de progressão da doença Taxa de progressão anual Taxa anual % Referências (max e min) HBC para CC (HBeAg positivo) 6 (4-8) Fattovich et al.,1991,liaw et al,2004, Liaw et al.,1988 HBC para CC (HBeAg negativo) Soroconversão HBeAg para CC Resposta combinada para CC 9 (6-12) EASL.,2003 1(0,5-1,6) Crowley et al.,2000 1,3(1-2) Liaw et al.,1988 CC para CD 5(3,8-9,5) Crowley et al.,2000 HCB para CHC 0.50(0,10-0,70) Wong et al.,1995, DiBisceglie et al.,1988 CC para CHC 2,5(2-7,8) Wong et al.,1995, Crowley et al.,2000, Crowley et al.,2002 DiBisceglie et al.,1988 CD para CHC 2,5(2-7,8) Crowley et al.,2000 HCB para morte 0,35 (0,03-0,06) Takeda et al.,2007 CC para morte 5(3.0-6,5) Lau et al,1997, Realdi et al.,1994 CD para morte 39 (30-50) Crowley et al., 2000 CHC para morte (HBeAg positivo) CHC para morte (HBeAg negativo) 56(45-65) Wong et al., ,2(37-56) Pwu et al., 2002

11 MÉTODOS PREÇO DAS TERAPIAS MEDICAMENTOSAS O preço foi baseado na tabela de preço de medicamentos da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) em 13/11/2009. Utilizou-se a média do preço de fábrica (PF) com ICMS de 0% e foi aplicado o Coeficiente de Adequação de Preços (CAP) de 24,92%, que é um desconto mínimo obrigatório, incidente sobre o PF de alguns medicamentos de alto custo nas compras realizadas pelos entes públicos. Alternativas Preço mínimo médio máximo INF 80,22 137,07 172,92 PEG 528,35 902, ,83 LAM 0,67 2,17 4,07

12 MÉTODOS CUSTOS ANUAIS DEVIDO ÀS COMPLICAÇÕES DA HCB Castello et al (2007) - painel Delphi de especialistas (hepatologia, infectologia e farmacoeconomia) que foi desenvolvido para obter informações no tratamento padrão da doença no Brasil. Custos diretos incluíram: honorários médicos, exames laboratoriais, procedimentos diagnósticos e terapêuticos, internação hospitalares e gastos com medicamentos. Tabelas de pagamento do SUS e tabelas de preços dos medicamentos.

13 PREÇO DOS MEDICAMENTOS E CUSTO ANUAL DEVIDO ÀS COMPLICAÇÕES DA HCB Medicamentos preço médio (tabela CMED em 13/11/09) intervalo de variação LAM R$ 2,17 (R$0,67- R$4,07) INF R$ 137,07 (R$80,22- R$172,92) PEG R$ 902,75 (R$528,35- R$1.138,83) Estágios de saúde custo (US$) custo (R$):câmbio US$1= R$1,72, 13/11/2009). HCB US$ 987 R$ 1.697,64 CC US$ 1411 R$ 2.426,92 CD US$ 8809 R$ ,48 CHC US$ 1905 R$ 3.276,60 * Custos dos estágios da doença: Castello et al.,2007

14 MÉTODOS TAXA DE DESCONTO Utilizou-se para os custos e resultados uma taxa de desconto de 5% ao ano.

15 MÉTODOS ANÁLISE DE SENSIBILIDADE Foi conduzida uma análise de sensibilidade unidirecional com as probabilidades obtida na literatura considerando o intervalo de variação. Também se utilizou na análise de sensibilidade, diferentes taxas de desconto (0% e 5%) e preços mínimos e máximos dos medicamentos com aplicação do CAP, para determinar em que extensão a seleção arbitrária da taxa afetou a conclusão do estudo.

16 RESULTADOS Tabela 3-Resultados da análise de custo-efetividade (desconto de 5% nos custos e efeitos) Estratégia Custo Custo incremental AVG Diferença AVG C/E ICER HBeAg positivo INF R$ ,75 14,25 R$ 1.804,09 LAM R$ ,41 R$ 609,65 13,58-0,67 R$ 1.937,95 Dominada PEG R$ ,07 R$ ,95 14,46 0,21 R$ 4.021,41 R$ ,19 HBeAg negativo LAM R$ ,38 12,67 R$ 2.250,23 INF R$ ,72 R$ ,34 13,12 0,45 R$ 2.990,44 R$ ,07 PEG R$ ,96 R$ ,24 12,93-0,2 R$ 4.922,34 Dominada

17 ANÁLISE DE SENSIBILIDADE Estratégia Custo Custo incremental AVG Diferença AVG C/E ICER HBeAg positivo sem desconto INF R$ ,21 27,98 R$ 1.295,85 LAM R$ ,77 R$ 8.282,56 25,66 (-2,33) R$ 1.736,18 (Dominada) PEG R$ ,16 R$ ,95 28,62 0,64 R$ 2.379,80 R$ ,20 desconto custo INF R$ ,75 27,98 R$ 918,59 LAM R$ ,41 R$ 609,66 25,66 (-2,33) R$ 1.025,64 (Dominada) PEG R$ ,07 R$ ,32 28,62 0,64 R$ 2.030,77 R$ ,52 desconto custo/ efeito INF R$ ,75 14,25 R$ 1.804,09 LAM R$ ,41 R$ 609,66 13,58 (-0,67) R$ 1.937,95 (Dominada) PEG R$ ,07 R$ ,32 14,46 0,21 R$ 4.021,41 R$ ,19 HBeAg negativo sem desconto LAM R$ ,64 22,52 R$ 2.191,55 INF R$ ,25 R$ 4.937,61 24,04 1,52 R$ 2.258,57 R$ 3.253,25 PEG R$ ,35 R$ ,10 23,5 (- 0,54) R$ 3.353,76 (Dominada) desconto custo LAM R$ ,38 22,52 R$ 1.265,51 INF R$ ,72 R$ ,34 24,04 1,52 R$ 1.632,14 R$ 7.073,20 PEG R$ ,96 R$ ,24 23,5 (- 0,54) R$ 2.707,51 (Dominada) desconto custo/efeito LAM R$ ,38 12,667 R$ 2.250,23 INF R$ ,72 R$ ,34 13,122 0,454 R$ 2.990,44 R$ ,07 PEG R$ ,96 R$ ,24 12,927 (- 0,195) R$ 4.922,34 (Dominada)

18 ANÁLISE DE SENSIBILIDADE Estratégia Custo Custo incremental AVG Diferença AVG C/E ICER HBeAg positivo soroconversão (valores min) INF R$ ,75 14,2 R$ 1.826,32 LAM R$ ,41 R$ 609,66 13,54 (-0,66) R$ 1.959,46 (Dominada) PEG R$ ,07 R$ ,32 14,41 0,21 R$ 4.050,96 R$ ,26 soroconversão (valores max) INF R$ ,75 14,3 R$ 1.782,00 LAM R$ ,41 R$ 609,66 13,61 (-0,68) R$ 1.916,55 (Dominada) PEG R$ ,07 R$ ,32 14,5 0,21 R$ 3.992,05 R$ ,77 preços mínimos medicamentos INF R$ ,55 14,25 R$ 1.516,79 LAM R$ ,94 R$ 28,39 13,58 (-0,67) R$ 1.593,68 (Dominada) PEG R$ ,87 R$ ,32 14,46 0,21 R$ 2.778,17 R$ ,16 preços máximos medicamentos INF 28284,95 14,25 R$ 1.985,25 LAM 32234,39 R$ 3.949,44 13,58 (-0,67) R$ 2.374,02 (Dominada) PEG 69461,91 R$ ,96 14,46 0,21 R$ 4.805,34 R$ ,90 HBeAg negativo resposta(valores min) LAM R$ ,38 12,65 R$ 2.258,10 INF R$ ,72 R$ ,34 12,6 (- 0,05) R$ 3.293,35 (Dominada) PEG R$ ,96 R$ ,58 12,69 0,04 R$ 5.096,76 R$ ,08 resposta(valores max) LAM R$ ,38 12,68 R$ 2.242,37 INF R$ ,72 R$ ,34 13,83 1,14 R$ 2.613,93 R$ 6.733,84 PEG R$ ,96 R$ ,24 13,16 (- 0,66) R$ 4.754,19 (Dominada) preços mínimos medicamentos LAM R$ ,38 12,667 R$ 2.250,23 INF R$ ,31 R$ 2.548,93 13,122 0,454 R$ 2.366,56 R$ 5.609,88 PEG R$ ,76 R$ ,45 12,927 (- 0,195) R$ 3.532,09 (Dominada) preços máximos medicamentos LAM R$ ,38 12,667 R$ 2.250,23 INF R$ ,12 R$ ,74 13,122 0,454 R$ 3.383,87 R$ ,84 PEG R$ ,80 R$ ,68 12,927 (- 0,195) R$ 5.798,97 (Dominada)

19 ANÁLISE DE SENSIBILIDADE HBeAg positivo e negativo Diagrama de Tornado PEG v. INF Diagrama de Tornado INF v. LAM RCEI (desconto 5%, anos de vida ganhos) RCEI (desconto 5%, anos de vida ganhos)

20 LIMITAÇÕES Perfil de pacientes incluídos no estudo com elevados níveis de ALT no pré-tratamento sem cirrose ou CHC ao início do tratamento, sendo que os resultados não podem ser extrapolados para pacientes com perfil diferente do analisado, mas a escolha considerou ser essa a forma mais prevalente e clinicamente relevante da infecção crônica pelo VHB.

21 LIMITAÇÕES Pacientes com baixos níveis de ALT no pré-tratamento ou estágios de doença mais avançada seria esperado maiores benefícios da terapia com a LAM comparada ao INF, considerando que elevados níveis de ALT no pré-tratamento é fator preditivo para resposta ao final do tratamento Além disso, o INF seria contra-indicado em pacientes com doença em estágios avançados (de Francis et al. 2003).

22 LIMITAÇÕES Assumir que pacientes em diferentes estágios de saúde da HCB apresentam o mesmo curso clínico e taxas de progressão que pacientes não tratados, seguindo a história natural da doença. Essa condição é consistente com diversas análises de custoefetividade publicadas em que os pacientes não respondentes e não tratados progridem de forma semelhante (Wong et al.,2004, Sullivan et al,.,2006, Veentra et al.,2008).

23 CONCLUSÃO Pacientes HBeAg positivo: Embora o PEG-INF tenha proporcionado mais AVG para esses pacientes quando comparado ao INF, a relação de custo-efetividade incremental ultrapassa a disponibilidade a pagar do país, o que torna o INF a alternativa de escolha. Para os pacientes HBeAg negativo, a LAM demonstrou ser a alternativa mais custo-efetiva, contudo a fim de se obter mais AVG, o INF foi a alternativa de escolha, com exceção da situação em que valores mínimos de resposta foram modelados. Análises de sensibilidade indicam que as conclusões desse estudo são robustas, quando as incertezas foram imputadas no modelo.

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