Coinfecção HCV HIV Discussão de Caso Clinico - Boceprevir

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1 Coinfecção HCV HIV Discussão de Caso Clinico - Boceprevir Carlos Eduardo Brandão-Mello Professor Associado de Medicina Escola de Medicina e Cirurgia do RJ - UNIRIO Faculdade de Medicina UFRJ Doutor e Livre Docente em Clínica Médica 1

2 CASO CLÍNICO MH, 55a, branca, fem. Ago/2005 Encaminhada para a Unidade de Fígado anti-hcv positivo Fadiga e dor abdominal Negava transfusão de sangue; drogas ilícitas; tatuagem. Cirurgias prévias: Ooforectomia (1987); apendicectomia (1989) Negava etilismo e tabagismo. Hipertensão arterial em uso de Aradois Exame Físico normal Ultrassonografia Abdominal normal. IMC: 22. Exames de sangue e genotipagem foram requisitados 2

3 CASO CLÍNICO Genótipo HCV-1b Carga Viral > UI/ml HBsAg & anti-hbs negativo Marido faleceu devido a cirrose hepática HCV-HIV (12/06) Anti-HIV positivo (Jan. 2007) Ferritina 109; Autoanticorpos negativos Imunoglobulinas normais; CD4: 326 CD8: 1498 HIV-RNA: cópias US Abdominal normal Biópsia Hepática: Hepatite Crônica: Grau 2-Fibrose F0 (ISHAK) (Ago./ 2007) 3

4 CASO CLÍNICO BT AST ALT FALK Hb Plaq TAP Alb Creat Gluc Ago 05 0, % 4,1 0,84 86 Mai , % 3,9 0,7 84 4

5 CASO CLÍNICO Jan.2008: CD4: 193 ; Carga Viral HIVRNA: copias/ml Jan.2008 Inicio HAART (3TC,AZT,EFV) + SMT - TMP Mar.2008: febrícula, tosse seca Raios X Tórax: Denso infiltrado no lobo superior direito. PPD fortemente reativo BAAR negativo no escarro CT Tórax: Opacidade com cavidades e lesões bronquiolares Broncoscopia: cultura p/baar positiva. Iniciado Rifampicina, Isoniazida e Pirazinamida (jun. 2008) Anemia: Troca do AZT para TDF (Tenofovir) 5

6 CASO CLÍNICO Mar.2009: CD4: 230 cels/mm 3. ; Carga Viral HIVRNA < 400 copias/ml Aderente ao HAART e esquema para TB. Jun. 2009: Final do esquema para TB. Boa evolução clinica e radiologica Vacinada contra HBV Troca do esquema HAART para 3TC, TDV, ATZ+RTN Hipertensão arterial controlada c/ Losartan + HCTZ 6

7 CASO CLÍNICO Dez 10 Jan 11 BT AST ALT 5, FAlk Hb ,5 Plaq TAP 98% 90% Alb 3,7 3,7 γgt Bind HCV-RNA 22 x l x 10 5 Genótipo HCV-1b CargaViral: UI/ml anti-hbs positivo CD4: 328 CD8: 566 HIV-RNA: < LD US Abdominal normal Biópsia Hepática: Hepatite crônica Grau A2-F2 (Metavir) (Set. 2010) Exame Físico normal Iniciado Peg-IFN 2b + RBV (Lead-in) Dezembro

8 CASO CLÍNICO HCV-RNA (semana 2): 3.9 x 10 6 UI/ml Semana 4: carga viral HCV-RNA: 4.2 x 10 5 UI/ml Semana 5: Iniciou IP (Boceprevir) Semana 6: HCV-RNA < LOD (< 9.3 UI/L) Semana 8 - Hb: 8.4 gr/dl. Dose da Ribavirina reduzida para 800 mg/d. Iniciou Epo (Hemax UI 3 x semana) HCV-RNA & HIV-RNA: < LOD Sem. 12 Hb 11.4gr/d. Ribavirina 800 mg/d & Hemax (2 x w) Neutropenia : 350 cels./mm 3 peg-ifn 2b reduzido p/ 1.0μg/Kg 8

9 CASO CLÍNICO BT AST ALT FA Hb Plaq TAP Alb γgt Bind HCV Feb. 11 Mar 11 5, , % 90% 3,5 3, Indetectável Indetectável 9

10 CASO CLÍNICO BT AST ALT FAlk Hb Plaq TAP Alb γgt Bind HCV Jun 11 Nov. 11 3, , % 100% 3,7 3, Indetectável Indetectável Semana 24: fadiga Síndrome Flu-like Depressão Leve : Citalopramida CD4: 219: CD8: 287 HIV-RNA < LD Semana 48: Término do tratamento :Nov.2011 HIV-RNA: < LD CD4: 222: CD8: 248 Contagem de Neutrófilos:1560 cels./mm 3 Exame Físico normal 10

11 CASO CLÍNICO BT AST ALT FAlk Hb Plaq TAP Alb γgt Bind HCV Dez. 11 Fev , % 100% 3,6 3, Indetectável Indetectável Follow-up Semana 4: Assintomática CD4: 297: CD8: 343 HIV-RNA < LD Semana 12: HIV-RNA: < LD CD4: 222: CD8: 248 Contagem de Neutrófilos : 1560 cels./mm 3 Exame Físico normal Bom estado geral RVS 12 & 24 11

12 Coinfecção HCV- HIV DISCUSSÃO Primeira Biópsia Hepática (2007) Ishak:G2/F0 Tratar ou não tratar? Segunda Biópsia Hepática(2010) Metavir A2/F2 Como tratar? Esperar ou Tratar? Significado da redução de > 1 log na semana 4 Significado da RVR (semana 8) Anemia e RVS: Impacto RVS com os novos DAAs DDI: DAAs e HAART 12

13 Coinfecção HCV- HIV DISCUSSÃO Primeira Pergunta Primeira Biópsia Hepática (2007) Ishak:G2/F0: A segunda biópsia hepática (2010) Metavir A2F2 Tratar ou não tratar? A) Tratar agora com Peg-IFN e RBV B) Tratar com os novos DAAs como TPV/BOC C) Tratar com Interferon convencional e RBV 13

14 Resposta Virológica ao longo do Tempo 100 PR B/PR % HCV RNA Undetectable / / /34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 42/64 9/34 37/ EOT SVR12 Treatment Week Three patients undetectable at FW4 have not yet reached FW12 and were not included in SVR12 analysis. Sulkowsky, CROI

15 Coinfecção HCV- HIV DISCUSSÃO Segunda Pergunta Qual o significado da redução de > 1 log na semana 4 e da RVR (semana 8) na RVS A) Aumentam as chances de RVS B) A RVS independe da de > 1 log na semana 4 e da RVR C) Depende do genótipo CC da IL28B 15

16 RVS Baseada na Semana 4 de PR Lead-In em Pacientes Não-Afrodescendentes log 10 HCV RNA decline from baseline <1 log 10 HCV RNA decline from baseline SVR (%) /62 48 P/R BOC RGT BOC/PR48 Poordad AASLD

17 RVS Baseada no HCV-RNA da Semana 8 em Pacientes Brancos RVS (%) HCV-RNA Indetectável na semana 8 HCV RNA detectável na semana > 3 vezes mais pacientes (60%) sob regime de BOC alcançaram HCV-RNA indetectável na Semana 8 comparado ao controle P/R BOC RGT BOC/PR48 Poordad AASLD

18 Coinfecção HCV- HIV DISCUSSÃO Terceira Pergunta Qual o impacto da anemia e redução de dose da ribavirina no tratamento da hepatite C com a terapia tripla de PR + BOC? A) Reduz as chances de RVS B) Não impacta as chances de RVS C) Aumenta as chances de recaídas 18

19 Taxas de RVS e Anemia Kwo et al. J Hepatol % of Patients HCV Negative Anemia (Hgb <10 g/dl) No Anemia (Hgb 10 g/dl) n/n= 0 P/R Control 48 wks P/R 4 wks P/R/B 24 wks a P/R 4 wks P/R/B 44 wks P/low dose R/B 48 wks 12/25 27/78 34/51 24/51 42/48 35/55 7/12 14/47 Epo Use n/n= 19/25 8/78 41/51 9/51 43/48 10/55 9/12 0/47 19

20 RVS pela ausência/presença de anemia (Hb vs <10 g/dl) 20

21 Eventos Adversos Hematológicos PEG2b/RBV (N=34) PEG2b/RBV + BOC (n=64) Anemia AEs, n (%) 9 (26) 19 (30) SAEs, n (%) 2 (6) 1 (2) AEs leading to discontinuation, n (%) 1 (3) 1 (2) Grade 2 (8.0 to <9.5 g/dl), n (%) 7 (21) 10 (16) Grade 3 (6.5 to <8.0 g/dl), n (%) 1 (3) 3 (5) Erythropoietin use, n (%) 7 (21) 17 (27) Transfusions, n (%) 2 (6) 4 (6) Neutropenia AEs, n (%) 1 (3) 8 (13) Grade 3 (<0.75x10 9 /L), n (%) 3 (9) 10 (16) Grade 4 (<0.5x10 9 /L), n (%) * * *To maintain blinding in this continuing study the table only shows data where events occurred in at least 1 patient in each treatment group. 21

22 Eventos Adversos Hematológicos P05411 PR (N=34) B/PR (n=64) Anemia SAEs 6% 3% AEs leading to discontinuation 3% 2% WHO, Grade 1-4 (<11.0 g/dl) 53% 63% Grade 3-4 (<8.0 g/dl) 3% 5% Erythropoietin use 21% 38% Transfusions 6% 6% Neutropenia WHO, Grade 1-4 ( 1.5x10 9 /L) 74% 86% Grade 3-4 (<0.75x10 9 /L) 12% 27% Sulkowski,CROI 2012

23 RVS comparável para as diferentes estratégias no manejo da anemia BOC=boceprevir; RBV=ribavirin; DR=redução de dose; EPO=eritropoetina Nota: BOC/PR inclui pool de pacientes dos braços de tratamento RGT e BOC/PR48 Sulkowsky at EASL

24 Coinfecção HCV- HIV DISCUSSÃO Quarta Pergunta A terapia tripla com PR + BOC pode interferir com os antiretrovirais. Qual o esquema TARV recomendado com o emprego do Boceprevir? A) Atazanavir B) Efavirenz C) Raltegravir D) Darunavir 24

25 Interação Medicamentosa entre DAAS e TARV Droga Telaprevir Boceprevir Simeprevir Faldaprevir Daclatasvir Sofosbuvir Atazanavir Monitorar bilirrubinemia Individualizar Não recomendada Recomendada 120 mg/dia Recomendada 30 mg/dia Recomendada Darunavir Não recomendada Não recomendada Não recomendada Recomendada 120 mg/dia NA Recomendada Efavirenz 1125 mg 3 x/dia Não recomendada Não recomendada Recomendada Recomendada Recomendada 240 mg/dia 90 mg/dia Rilpivirina Cautela com intervalo QT Recomendada Recomendada NA NA Recomendada Etravirina Recomendada Individualizar NA NA NA NA Raltegravir Recomendada Recomendada Recomendada Recomendada NA Recomendada Adaptado de Bhagani, EASL,