ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA Sessão Científica de 03 de Agosto de 2009 CO-INFECÇÃO HCV HIV DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO

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1 UFRJ ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA Sessão Científica de 03 de Agosto de 2009 CO-INFECÇÃO HCV HIV DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO Dr. Carlos Eduardo Brandão-Mello Professor Associado - Departamento de Clínica Médica Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro UNIRIO Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ Livre Docente em Clínica Médica UNIRIO Professor Regente da Disciplina de Clínica Médica e Gastroenterologia Escola de Medicina e Cirurgia do Rio de Janeiro

2 Co-infecção HCV e HIV Fundamentos Teóricos Interação HCV-HIV HIV ocorre em 30% dos casos HIV + Prevalência da co-infecção é maior quando a via de aquisição é parenteral (hemofílicos e viciados em drogas ilícitas) Hepatite crônica com rápida progressão para cirrose e falência hepática Importante causa de morbidade / mortalidade Interação Esquema HAART e Hepatotoxicidade Tratamento: Interferon Peguilado + Ribavirina

3 Prevalência Global da Co-infecção HIV HCVHCV 170 milhões pacientes HCV 1 40 milhões pacientes HIV 2 12 milhões pacientes co-infectados 1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, Outubro UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2004

4 Prevalência do HCV entre pacientes HIV(+) Published or presented Canada: 69% Germany: % Spain: 95%* Switzerland: 49.8%* EuroSIDA study: 33.5% Martinique: 18% France: 29.3% Greece: 13.8% Italy: 69% Thailand: 13% USA: % Brazil: % India: 92%* Singapore: 2.7% Argentina: 58.5%* South Africa: 1% * Todos ou a maioria eram pacientes UDEV

5 Prevalência de HCV / HIV no Brasil HCV/HIV 16% UDE 83,7% Unirio Hemofilicos (82%) UNIFESP 17,5% SP-Casa da Aids 17,7% Campinas 53,8% Santos 36,2% Santos 84,8% HCV/HIV 53,8% UDE 88,2% Brasil AIDS HCV/HIV 21% 1. Monteiro MR., et al., Rev Soc Bras Med Trop Mendes-Correa., et al., Rev Inst Med Trop SP Pavan MH. et al., Braz J Infect Dis Segurado AC. et al., AIDS Patient Care STDS Vogler IH. Et al., Rev Inst Med Trop SP Treitinger A. et al., Braz J Infect Dis Brandão-Mello, CE et al., Hepatology, 1994.

6 Taxas de RVS com Peg-IFN + Ribavirina semanas de tratamento PEGASYS + COPEGUS Peg-IFNα-2b (12KD) + RBV 60 40% 44% 55% RVS (%) % 27% n= APRICOT RIBAVIC ACTG LAGUNO CRESPO 1. Torriani, et al. NEJM Carrat, et al. Jama Chung et al. NEJM Laguno et al. AIDS 2004

7 Razões para Ausência de Resposta Virus Paciente Tratamento Genótipo 1 Fibrose em Pontes e Sub-dose Riba Cirrose Carga viral Esteatose Hepática Não aderência Diversidade genômica (álcool, HAART) Resistência Insulínica Abuso de álcool Duração Insuficiente Drop-out

8 Justificativas Doses menores de ribavirina Estágios mais avançados de fibrose hepática Esteatose hepática (álcool, análogos nucleosídeos) Altos títulos de carga viral do HCV-RNA Menor eficácia terapêutica contra o HCV na co-infecção Recidivas freqüentes após o término do tratamento Clearence inicial do HCV-RNA menos efetivo Descontinuação mais comum devido a efeitos adversos Soriano,2004

9 Co-infecção HCV-HIV HIV Aspectos Epidemiológicos Semelhanças Epidemiológicas: Vias de Transmissão: parenteral, sexual e vertical Semelhanças Virológicas: RNA-vírus, fita única, para a síntese e replicação Proteases e Polimerases virais Envelope glicoprotéico Alta taxa de replicação viral e diversidade genômica Diferenças Virológicas: HCV: flavivírus - HIV: retrovírus

10 Co-infecção HCV-HIV HIV Prevalência e Aspectos Clínicos Prevalência Alta: Hemofílicos e Viciados em drogas Baixa: Homo, Bissexuais e Parceiras Sexuais Aspectos Clínicos Rápida progressão para a cirrose e falência hepática (Eyster, 1993)

11 Co-infecção HCV-HIV HIV - Tratamento Porque Tratar? Quem tratar? Quando tratar? Como tratar? - Terapêutica passada - Terapêutica atual - Novas perspectivas - Não-Respondedor C.E.Brandão, 2009

12 Co-infecção HCV- HIV História Natural Progressão da hepatite crônica Cirrose Evolução mais rápida: 9-10 anos replicação viral e carga viral do HCV-RNA HCV-RNA : CD4 (p= 0.006) HCV-RNA : HIV-RNA (p= 0.001) Freqüência: 13.5% vs 6.5% (Ragni,2000) Mortalidade secundária a doença hepática descompensada ( de 94.4 x) (Darby,1999) Genótipo 1: não-1 (85% vs 58%)

13 HCV-HIV HIV - Mortalidade relacionada à Doença Hepática População de Hemofilicos ( ) Morte relacionada à doença hepática HIV - 16,7 vezes HIV + 94,4 vezes Morte relacionada à doença hepática (%) Risco após 10 anos HIV+ HIV- PG

14 Mortalidade decorrente de cirrose hepática entre pacientes HIV positivo Mortalidade (%) Ano

15 Mortalidade por hepatopatia em HCV/HIV Mortalidade (%) Pre-HAART era HAART era 35% 13% 5% 45% 12% 50% 0 Itália (Brescia)* Espanha (Madrid) EUA (Boston) * 55% tinham HIV controlado Bica et al. Clin Infect Dis Puoti et al. JAIDS Soriano et al. Eur J Epidemiol Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001.

16 Efeito da co-infecção HCV-HIV HIV na Progressão da Fibrose 4 Grau de Fibrose (Metavir) HIV+ (n=122) Controles (n=122) Controles Simulados (n=122) Duração da Infecção pelo vírus C (anos) Com CD 4 < 200/mm 3, Álcool, Idade, IP

17 % Cirrose p= Infecção pelo HCV : Progressão para Cirrose em Pacientes HIV + vs HIV- HIV+ HIV- HIV ano HIV Di Martino V et al., Hepatology 2001

18 Hepatopatia como causa de morte no HIV Óbitos AIDS Fígado CVD Cancer Óbitos e contagem de CD4 > < pacientes nos EUA,Europa e Austrália Weber, CROI 2005

19 Aumento do risco de cirrose e insuficiência hepática no HIV/HCV Cirrose histológica Risco relativo Descompensação hepática Risco relativo Makris (UK) Soto (Spain) Pol (France) Benhamou (France) Combinado Eyster (USA) Telfer (UK) Makris (UK) Lesens (Canada) Combinado HCV HIV/HCV HCV HIV/HCV Graham, Clin Infect Dis. 2001

20 Co-infecção HCV- HIV História Natural Não há diferenças bioquímica e histológica Declínio mais rápido do anti-hcv (seroreversão) Reativação Genótipos Mistos e Diversidade Genômica Fibrose Hepática: co-infectados (Poynard, ) 45% - CD 4 < 200 cel/mm 3 17% - CD 4 > 200 cel/mm 3 10% - HIV negativo

21 Achados clínicos na co-infecção HCV e HIV, segundo a presença do HCV - RNA Clínica HCV - RNA Grupo II Grupo IV p Hepatomegalia 3 (17,6%) 38 (54,2%) 0,015* Esplenomegalia 0 (0%) 23 (32,8%) 0,004* Icterícia 0 (0%) 9 (12%) 0,195 Ascite 0 (0%) 4 (5,7%) 0,582 C.E. Brandão, Tese, 1997

22 Achados laboratoriais na co-infecção HCV e HIV, segundo a presença do HCV - RNA Laboratório HCV - RNA Grupo II Grupo IV p Leucopenia 0 (0%) 23 (32,8%) 0,004* Plaquetopenia 0 (0%) 14 (20%) 0,062 ALT elevada 6 (35%) 19 (27%) 0,556 g-gt elevada 6 (35%) 33 (47%) 0,542 Albumina baixa 1 (5,8%) 9 (12,8%) 0,679 C.E. Brandão, Tese, 1997

23 HCV - RNA na co-infecção HCV - HIV HCV - RNA Grupos Positivo Negativo Total % Grupo II ,4 Grupo IV ,3* Total ,1 X 2 = 22,1 p>10, -3 C.E. Brandão, Tese, 1997

24 Avaliação da presença do HCV - RNA e sua relação com a contagem de CD 4 HCV - RNA CD 4 Presente Ausente Total % > > > < Total X 2 = 0,28 C.E. Brandão, Tese, 1997

25 Co-infecção HCV - HIV Efeitos da Infecção pelo HCV sobre o HIV HCV modifica a história natural do HIV? Estudos na Europa e USA: Não acelera a progressão Progressão mais rápida para AIDS nos co-infectados com genótipo 1 com declínio do CD 4. (Sabin,97 97) Estudo Coorte Suíco:HCV co-fator para a progressão da infecção pelo HIV AIDS Óbito (Lancet, 2000)

26 Incidência de AIDS em Hemofílicos co-infectados HCV-HIV HIV de acordo com o Genótipo do HCV Probabilidade de evolução AIDS P = Genótipo 1 Genótipo não Anos após a seroconversão do HIV Conclusão: Genótipo 1 é associado de progressão mais rápida para AIDS

27 HAART x Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade do Esquema Anti-retroviral retroviral: 54% nos co-infectados vs 39% nos HIV+ isolado Maior naqueles com CD4 e ALT/AST pré-haart 88% dos casos são de formas leves Ritonavir (50 50%) e Indinavir ( bilirrubinemia - 10%) Nevirapina e Efavirenz (6%-9%) Restauração do sistema imune: Pode induzir reativação da hepatite naqueles c/ CD4 Parece não reduzir os títulos de HCV-RNA Redução da Fibrose Hepática

28 Hepatotoxicidade Antiretrovirais Mecanismos Fisiopatológicos Reação de Hipersensibilidade Intervalo: 1 6 semanas Dose-dependente dependente: Não Papel da Co-infecção HCV: Não Papel do CD 4 : Sim Fármacos: Abacavir e Nevirapina Órgãos: Pele e outros Efeito Tóxico Direto 4 a 8 meses Sim Sim Não Estavudina ; Nevirapina e IP Limitado ao Fígado Soriano, 2002

29 Impacto da Terapia anti-retroviral na doença hepática Contra: Piora a Atividade Necro-inflamatória ; Acelera a Progressão da doença Aumento no índice de Knodell de 8 13 Pró: Melhora na histologia hepática por redução da fibrose Com o uso de inibidores de protease e de NNRTI

30 Esquema HAART e Hepatotoxicidade Análogos de Nucleosídeos Inibidores da TR (NRTI) (AZT, ddi, d4t, ddc, 3TC, ABC) Modo de ação: competitivo inibindo a TR encerrando a cadeia prematuramente Complicação: Disfunção Mitocondrial: Acidose láctica e esteatose microvesicular; miopatia; neuropatia ; pancreatite; falência hepática e óbito. Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 5% Doses elevadas de ddi ( mg) 10% vs 6% doses baixas ( mg)

31 Esquema HAART e Hepatotoxicidade Inibidores de Protease Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir Modo de Ação: Inibição da proteína de ligação com a LDL e ácido retinóico Inibe o clearance de triglicerídeos lipidemia, resistência insulínica e esteatose Padrão Histológico Balonização Hepatócitos, Hiperplasia de cels. Kupffer e fibrose pericelular Complicação: Síndrome de Lipodistrofia Periférica Adiposidade central, hiperlipidemia ; resistência insulínica e esteatose hepática Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): 10.4% Toxicidade do Ritonavir - 30% (doses maiores 400 mg vs mg)

32 Esquema HAART e Hepatotoxicidade Análogos não-nucleosídicos nucleosídicos inibidores da Transcriptase reversa Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina Modo de Ação: Inibição da TR sem a incorporação de nucleotídeos na cadeia Inibem com menor risco a DNA polimerase mitocondrial Complicação: Toxicidade da Nevirapina mais freqüente naqueles com CD4 (imunoalérgica) Hepatotoxicidade grave 3 ou 4 ( ALT > 5 x LSN ): % Hepatotoxicidade grave 3 ou 4: EFV: 10.8% ; NVP: 8.9% ; DLV: 3.6% Niveis de Nevirapina correlacionaram com lesão hepática em co-infectados

33 Incidência de Hepatotoxicidade durante Terapia antiretroviral, de acordo com o status de infecção pelo HCV ou HBV % Grau de Hepatotoxicidade (Sulkowski, 2000) ou 2 3 ou 4 Geral Hepatite C ou B Sem Hepatite C ou B

34 Incidência de Hepatotoxicidade durante Terapia antiretroviral, de acordo com o Esquema de drogas (Sulkowski, 2000) Grau de Hepatotoxicidade % n = ou 2 3 ou 4 Ritonavir IP sem Ritonavir Análogo Nucleosideo

35 Co-infecção HCV-HIV HIV - Tratamento Objetivos: Critérios e Definições Bioquímico: Normalização das transaminases Virológico: HCV-RNA indetectável (< 100 cópias/ml) Histológico: Melhora na atividade necro-inflamatória ( > 2 pontos IAH-KNODELL) Resposta ao término do tratamento (RTT) Resposta Sustentada (RS) - 6 meses após o término do tratamento C.E.Brandão, 2004

36 Co-infecção HCV-HIV HIV - Tratamento (Quem Tratar?) Todos os co-infectados são potenciais candidatos Infecção estável pelo HIV (CD4 > 350 céls./mm 3 ) ALT persistentemente elevada (> 1,5 x o LSN) ALT normal* Decisão deve ser baseada na Biópsia Atividade inflamatória moderada e fibrose (F1-F4) F4) Fibrose F0 Monitorar e repetir biópsia a cada 3 anos Doença hepática compensada * 25 a 40% com fibrose significativa C.E.Brandão, 2009

37 Co-infecção HCV-HIV HIV - Tratamento (Quem Tratar?) Cirróticos: tratamento pode lentificar a progressão para insuficiência hepática. Quando existir hepatotoxicidade recorrente a TARV. Infecção estável pelo HIV (CD 4 > < 350 céls./mm 3 ): A decisão deve ser baseada na biópsia, genótipo, carga viral e tempo estimado de infecção Infecção pelo HIV (CD 4 < 200 céls./mm 3 ) tratar a infecção pelo HIV e postergar o tratamento da hepatite C.E.Brandão, 2009

38 Co-infecção HCV-HIV HIV - Tratamento (Quando Começar a Tratar?) Tratar a Hepatite C antes do tratamento do HIV Hepatite C é considerada como infecção oportunista Hepatotoxicidade maior no co-infectado HCV-HIV HIV Hepatite C pode afetar a reconstituição imune ao esquema HAART Evita a combinação de esquemas anti-virais e anti-retrovirais Tratar o HIV antes do tratamento da Hepatite C A maioria dos casos encontra-se nessa situação Lentificar a progressão da doença hepática e reduzir a toxicidade ao HAART C.E.Brandão, 2005

39 Co-infecção HCV- HIV : Tratamento Contra-indicações relativas e absolutas Cirrose descompensada Abuso de drogas ilícitas e álcool Doença psiquiátrica (depressão) Doença auto-imune Doença tireoidiana descompensada CD4 < 200 céls-mm3 Vigência de doença oportunista e AIDS Citopenias C.E.Brandão, 2005

40 Maiores desafios no tratamento do co-infectado HIV-HCV Identificação dos pacientes elegíveis Seleção adequada dos pacientes Manejo adequado dos eventos adversos Otimizar a resposta virológica rápida Otimizar o uso da Ribavirina Prolongar tempo tratamento???

41 Identificação e Seleção Adequada dos pacientes Cerca de 10 a 30% dos co-infectados são elegíveis para tratamento Cerca de 3 a 5% recebem tratamento Quais as Principais Contra-indicações? : Doença psiquiátrica; Uso de álcool e outras drogas ilícitas Não aderência Doença Hepatica descompensada Co-morbidades Interação Medicamentosa Adeyemi, J Clin Gastroenterol, 2007 P-41

42 Causas de inelegibilidade para o Tratamento do HCV em Co-infectados HCV/HIV baixa adesão 12 (17%) 3 (4%) 12 (17%) 6(9%) cirrose hepática avançada não ind. por biópsia 20 (29%) 4 (6%) 1 (1%) 12 (17%) não aceitação do paciente doença psiquiátrica grave. CD4<200 etilismo/drogas co-morbidades

43 Maior desafio no tratamento do paciente co-infectado HIV-HCV HCV AUMENTAR AS CHANCES PARA OBTER RESPOSTA VIROLÓGICA SUSTENTADA

44 Co-infecção HCV-HIV HIV - Tratamento Porque Tratar? Quem tratar? Quando tratar? Como tratar? - Terapêutica passada - Terapêutica atual - Novas perspectivas - Não Respondedor C.E.Brandão, 2009

45 Co-infecção HCV - HIV Tratamento Interferon α - 3MU/ MU/3x semana/ 6-12 meses Resposta Completa: 0-55% Resposta Sustentada: 0-29% (Boyer, ) Interferon α - 5MU/ MU/3 meses + 3MU / 9 meses Resposta Completa: 33% Resposta Sustentada: 23% (Soriano, ) Interferon α + Ribavirina Resp.Sustentada Sustentada: 29% (gen.1) x 60% (gen.2,3) Interferon Peguilado: em investigação

46 Hepatite Crônica C/HIV Tratamento com IFNα 3MU/3x sem./6-12m Resposta Virológica Completa / Sustentada % Pol, 1995 Boyer, 1992 Soriano,1996 Geral Resposta Completa Resposta Sustentada

47 Tratamento da Co-infecção HCV-HIV HIV 5 MU TIW 3 mês: Respondedor 3 MU 9 mes Pacientes (%) % Resposta Completa n = % Resposta Sustentada Soriano et al. Clin Infect Dis 1996;23:585

48 Hepatite Crônica C/HIV Tratamento com IFNα + Ribavirina % Landau, 2000 Sauleda, 2001 Bochet, 2001 Geral Resposta Completa Resposta Sustentada

49 Tratamento da Co-infecção HCV-HIV HIV 3 MU IFN α2b TIW vs 3 MU dia + RBV (800 mg) 35 n = Pacientes (%) % 19% MU IFN α2b TIW + RBV 3 MU IFN α2b dia + RBV Sulkowsky et al. JAIDS 2004;35:464. P= 0.05

50 RVS (ITT) em estudos de interferon convencional + ribavirina por 48 semanas 60 HCV HCV + HIV RVS (%) % % 38% Poynard et al McHutchison et al ,4% % Sulkowski et al n = 277 n = 228 n = 83 Poynard et al. Lancet 1998;352: ; McHutchison et al. N Engl J Med 1998;339: ; Sulkowski et al. JAIDS 2004;35:

51 Co-infecção HCV - HIV: Resposta Virológica Completa (Final do Tratamento) 60% 50% P= % Resposta 40% 30% 20% 16% 35.4% 10% 0% n = 75 n = 144 Grupo Co-infectado Grupo Mono-infectado IFN alfa-2 + RBV IFN alfa-2 + Ribavirina * Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na semana 48; ITT Amendola-Pires,GED,2005

52 Co-infecção HCV - HIV: Resposta Virológica Sustentada 60% 50% % Resposta 40% 30% 20% 12 % p = 0, % 10% 0% n = 75 Grupo Co-infectado IFN alfa-2 + RBV * Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na semana 72; ITT n = 144 Grupo Mono-infectado IFN alfa-2 + Ribavirina Amendola-Pires,GED, 2005

53 Co-infecção HCV - HIV: Resposta Virológica Sustentada de acordo com o Genótipo 60% 50% % Resposta 40% 30% 20% 10% 6.25% p = 0, % 0% n = 48 Grupo Co-infectado Genótipo HCV - 1 n = 22 Grupo Co-infectado Genótipo HCV não- 1 * Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na semana 72; ITT Amendola-Pires,GED, 2005

54 Tratamento da Co-infecção HCV-HIVHIV IFN Convencional + Ribavirina 30% % Resposta Virológica Sustentada 25% 20% 15% 10% 5% 0% 12% 12% 12% 21% 19% n = 57 n n = 285 n = 75 n = 43 n = 207 ACTG A5071 IFNα-2a + RBV APRICOT- IFNα-2a + RBV Amendola Pires IFNα-2 + RBV Barcelona IFNα-2b+ RBV RIBAVIC IFNα-2b + RBV * Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na 72 ª semana; Adaptado de Chung et al. Cur. Hepatitis, 2004

55 Tratamento da Co-infecção HCV-HIV HIV Genótipo 1 IFN Convencional + Ribavirina 30% % Resposta Virológica Sustentada 25% 20% 15% 10% 5% 0% 6% 7% 6.25% 7% 5% n = 57 n n = 285 n = 75 n = 43 n = 207 ACTG A5071 IFNα-2a + RBV APRICOT- IFNα-2a + RBV Amendola Pires IFNα-2 + RBV Barcelona IFNα-2b+ RBV RIBAVIC IFNα-2b + RBV * Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na 72 ª semana; Adaptado de Chung et al. Cur. Hepatitis, 2004

56 Peg-IFN α2b/rbv vs IFN/RBV em co-infecção HCV-HIV HIV (RIBAVIC estudo ANRS HC02) n=207 IFN 3 MIU 3X/sem + RBV 800 mg/dia Follow-up n=205 Peg-IFNα2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/dia Follow-up Semanas Randomização * * Perronne et al, CROI 2004, oral

57 Estudo RIBAVIC: resultados 60 IFN 3 MIU tiw e RBV 800mg/dia 50 Peg-IFNα2b 1.5 µg/kg/sem e RBV 800mg/dia 40 % 30 p = % 20 19% 10 0 RVS** * * Perronne et al, CROI 2004, oral

58 Estudo RIBAVIC: resultados % IFN 3 MIU tiw e RBV 800mg/dia Peg-IFNα2b 1.5 µg/kg/sem e RBV 800mg/dia 43% 41% P < % 5% Genótipo 1 Genótipo não 1 * * Perronne et al, CROI 2004, oral

59 Peg-IFNα2a/RBV vs IFN/RBV em co-infecção HCV-HIV HIV (ACTG A5071 NIH) n=67 IFN 6 MU 3x/sem 12 sem. + 3 MU - 36 sem.+ RBV 600 mg/dia 1000mg Follow-up n=66 Peg-IFN α 2a 180 µg/sem + RBV 600 mg/dia 1000mg Follow-up Semanas Randomização Chung et al., CROI 2004.

60 Estudo ACTG A5071: resultados 60 IFN 3 MIU tiw e RBV 600mg/dia a 1000mg 50 Peg-IFNα2a 180 µg/sem. e RBV 600mg/dia a 1000mg 40 % 30 p = % 20 12% 10 0 RVS** * * Chung et al, CROI 2004

61 Estudo ACTG A5071: resultados % P < IFN 3 MIU tiw e RBV 600mg/dia a 1000mg Peg-IFNα2a 180 e RBV 600mg/dia a 1000mg % % 14% 6% 0 Genótipo não 1 Genótipo 1 * * Chung et al, CROI 2004

62 Peg- IFN α2a /RBV vs IFN/RBV na co-infecção HCV-HIV HIV (estudo Apricot) IFN - α 2a (3 MIU, 3X/sem) + Ribavirina (800 mg/dia) n = 285 Follow-up Peg- IFN α2a (40KD) (180 µg/sem) + RBV placebo Peg- IFN α2a (40KD) (180 µg/sem) + Ribavirina (800 mg/dia) n = 286 n = 289 Follow-up Follow-up receberam pelo menos uma dose Semanas Torriani et al. 11 th CROI, 2004;

63 Estudo Apricot: resultados 60% P < % P < % Resposta 40% 30% 20% 10% 12% P = % 40% 0% n = 285 IFN alfa-2a + RBV n = 286 n = 289 PEG-IFNα2a (40 kda) + Placebo PEG-IFNα2a (40 kda) + Ribavirina * Definida como <50 IU/mL ARN VHC na semana 72; ITT Torriani et al. 11 th CROI, 2004

64 Estudo Apricot: resultados Genótipo 1 60% 50% P < P < % Resposta 40% 30% 20% P = % 29% 10% 7% 0% n = 171 IFN alfa-2a + RBV n = 175 PEG-IFNα2a (40 kda) + Placebo n = 176 PEG-IFNα2a (40 kda) + Ribavirina * Definida como <50 IU/mL ARN VHC na semana 72; ITT Torriani et al. 11 th CROI, 2004

65 Estudo Apricot: resultados Genótipo 2 e 3 60% 62% 50% % Resposta 40% 30% 20% 20% 36% 10% 0% n = 89 n = 90 n = 95 IFN alfa-2a + RBV PEG-IFNα2a (40 kda) + Placebo PEG-IFNα2a (40 kda) + Ribavirina * Definida como <50 IU/mL ARN VHC na semana 72; ITT Torriani et al. 11 th CROI, 2004

66 PEG-IFN alfa-2b + RBV x IFN alfa-2b + ribavirina em Co-infectados HIV/HCV Estudo de Barcelona Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004

67 Peg-IFN α2b /RBV vs IFN α2b/rbv em co- infecção HCV-HIV HIV (Barcelona) n=43 IFN 3 MIU 3X/sem + RBV mg/dia Follow-up n=52 Peg-IFN α2b µg/sem + RBV mg/dia * Follow-up Randomização Semanas * Dose de Ribavirina ajustada de acordo com o peso 800 mg (< 60k); 1000 (> 60 < 75k) e 1200 (>75k) Laguno et al, AIDS 2004.

68 Perfil do estudo 149 pacientes estudados 29 não preenchiam o critério de inclusão 21 decisão pessoal 4 perdidos antes de iniciar a terapia 95 pacientes randomizados A: PEG-INF alpha 2b + RBV (n=52) B: INF alpha 2b + RBV (n=43) Genótipo 2 ou 3 com baixo HCV RNA (n=14) Genótipo 1 e 4 ou sem tipo e genótipo 2 ou 3 com alto HCV RNA (n=38) Genótipo 2 ou 3 com baixo HCV RNA (n=7) Genótipo 1, 4 ou sem tipo e genótipo 2 ou 3 com alto HCV RNA (n=36) A: Completado (n=38) Interrompido (n=11) Perdido (n=3) B: Completado (n=33) Interrompido (n=5) Perdido (n=5) Início 24 semanas 48 semanas 72 semanas

69 Critérios de inclusão Sem tratamento prévio com interferon alfa ALT >1.5 x normal Biópsia hepática > F1 Não-cirróticos ou cirróticos com grau Child Pugh A CD4 250 cels/mm 3 e < cps/ml HIV estável com ou sem TARV Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004

70 Estudo Barcelona: resultados % IFN 3 MIU tiw e RBV mg/dia Peg-IFNα2b µg/kg/sem e RBV mg/dia 44% p = % RVS Laguno et al, AIDS 2004

71 Estudo Barcelona:Resposta Virológica Sustentada de acordo com o Genótipo % IFN 3 MIU tiw e RBV mg/dia Peg-IFNα2b µg/kg/sem e RBV mg/dia 47% 7% ** 53% * 38% * p = ** p = Gen.não-1 Gen.1 Gen.não-1 Gen.1 Laguno et al, AIDS 2004

72 Tratamento da Co-infecção HCV-HIV HIV Resposta Virológica Sustentada HIV-neg HIV-pos IFN Monoterapia 20% <10% IFN + ribavirina 45% 12-21% Peg-IFN + ribavirina 55% 27-55%

73 Superioridade do Peg IFN-Ribavirina (Resposta Virológica Sustentada) Tipo IFN n. IFNα/RBV PEG IFNα/RBV ACTG 2a % 27% APRICOT 2a % 40% RIBAVIC 2b % 27% Laguno 2b 95 21% 44% Crespo 2b % 55%

74 Superioridade do Peg IFN-Ribavirina (RVS) em Pacientes Genótipo 1 IFNα/RBV PEG IFNα/RBV ACTG G1 (78%) 6% 14% APRICOT G1 (60 60%) 7% 29% RIBAVIC G1 (65%) 6% 17%* Laguno G1 (63%) 7% 38%** Crespo G1 (48%) 18% 46%** *p<0.01; **p<0.002

75 RVS com PEG-IFN na HCV/HIV HIV (%) RVS APRICOT A5071 RIBAVIC Barcelona Crespo 10 0 Genótipo 1 ou 4 Genótipo não 1 RVS

76 RVS de acordo com os níveis de RNA-VHC no baseline por genótipo Resposta Virológica Sustentada(%) n = 61% 61% Roferon -A + COPEGUS PEGASYS + placebo PEGASYS + COPEGUS RNA-VHC no baseline (UI/ml) > > % 38% * Dados ausentes em 3 pacientes 3% 5% 18% 27% 38% 17% 35% Genótipo 1 Genótipo 2 ou 3 63% Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351:

77 Resposta ao tratamento PEG IFN α-2b + RBV IFN + RBV P> % 67 % P< % P< % 41% P< % P> % 47% (%) % 21% 11% P<0.05 7% 0 RV RVS RV RVS RV RVS Todos ( n=95) * 55% tinham HIV controlado Gen 1 ou 4 (n=59) Gen 2 ou 3 (n=34) Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004

78 Resposta ao tratamento 60 60% IFN PEG IFN α-2b (%) % P< % 21% P> % P> % 30% P> % Fibrose < UI/ml > UI/ml Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004

79 Barreiras que impactam o sucesso de um tratamento Paciente Vírus Doença Tratamento Modificáveis vs não modificáveis Chances de RVS Pol & Bourliere, Antiviral Therapy 11:

80 FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO 98% 89% Esteatose e RVS Sem esteatose Esteatose RVS % 59% 59% 57% 41% 40% 35% 51% 24% 39% 21% Gen 2 F0-1 Poynard et al. Hepatology F 2,3,4 carga viral Gen 1,4.5.6 Gen 1,4,5,6 carga viral Gen 1,4,5,6 carga viral F2,3,4

81 A lesão hepática na Mono- e Co- infecção pelos Vírus HCV-HIV Prospectivo : 154 pacientes HIV-HCV (+) e 554 HCV(+) 72% P < % P < % 43% P < HIV-HCVHCV HCV 30% P < % Esteatose Esteatose Gen 2,Gen3 F3 / F4 Taxa de Progressão da Fibrose Gaslightwala I & Bini EJ. J Hepatol. 2006;44:1026

82 Critérios de inclusão Sem tratamento prévio com interferon alfa HIV e HCV- RNA positivo ALT sérica elevada Biópsia hepática ( 15 meses) consistente com infecção crônica pelo HCV Não-cirróticos ou cirróticos com grau Child Pugh A HIV estável com ou sem TARV CD4 200 cels/mm 3 ou cels/mm 3, porém com RNA-HIV < cópias/ml Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351:

83 Atividade histológica no baseline HAI* score n = n = 273 Escore total 8.0 n = n = n = 273 Necroinflamação (Grau) Roferon -A + COPEGUS PEGASYS + placebo PEGASYS + COPEGUS n = 275 n = 277 n = 273 n = 275 Fibrose (Estágio) * HAI = Indice de Atividade Histológica Lissen et al. 55 th AASLD 2004; Poster 174

84 Resposta virológica sustentada de acordo com os níveis basais de CD4 Resposta Virológica Sustentada(%) RVS em tratados com PEG-IFN alfa-2a mais ribavirina 47% 42% 33% 0 Opravil et al. 12th CROI 2005; Abstract 926 n = 17 n = 55 n = 216 < to < Contagem de linfócitos CD4 (cel/µl)

85 Resposta histológica (APRICOT) queda 2 pontos no score de Atividade Histológica Inflamatória 70 P = P < 0.017* Resposta Histologica (%) % 39% n = 132 n = % n = IFN-α 2a + + RIBA * Teste exploratório Mantel Haenszel PEGASYS + placebo PEGASYS + RIBA Lissen et al. 55th AASLD 2004; Abstract 241A

86 Resistência Insulínica e Resposta Virológica Sustentada com Peg-IFN e RBV % RVS em Genótipo 1(%) 40% 20% 0 HOMA < 2 HOMA 2-4 HOMA > 4 Romero-Gomez et al., Gastroenterology, 2005

87 Marcos no tratamento da Coinfecção HIV/HCV Semana Semana Semana Semana Semana Resposta Virológica Rápida (RVR) Resposta Virológica Precoce (RVP) Resposta de Resposta Final de Virológica Tratamento Sustentada RFT (RVS) LINHA DO TEMPO DO TRATAMENTO

88 Hepatite C Crônica Semana Semana Semana Semana Semana Características Basais Características basais do paciente determinam as chances de RVS.

89 Características Basais Pacientes difíceis de tratar Características Relacionadas à Doença Baixa RVS Características Relacionadas ao Paciente Baixa RVS Genótipo 1 Idade : >40 Carga Viral Basal Alta Raça: Negra Biópsia Hepática: Sexo: Masculino Fibrose Avançada e Peso corporal elevado Cirrose Adesão: Dose incompleta Esteatose

90 Hepatite C Crônica Semana Semana Semana Semana Semana Resposta Virológica Rápida (RVR)

91 PegIFN e RBV em pacientes HIV/HCV 138 Pacientes estudados 17 pacientes não foram randomizados 04 retiraram o consentimento 04 CD4 células < 200 células/mm 03 descompensação do fígado 03 abuso ativo de álcool 03 co-infecção HBV HCV RNA >100 IU/ml Não responderam Pararam o tratamento 121 Pacientes randomizados Interferon alfa-2b 3 MU tiw + Ribavirina 800 mg/d N=60 Genótipo 1/4 HCV RNA <100 IU/ml PegInterferon alfa-2b 1,5 mcg/kg/w + Ribavirina 800 mg/d N=61 Genótipo 2/ Semanas Crespo et al. JVHepatitis, 2006 Tratamento Acompanhamento

92 Características IFN alpha-2b + RBV (N=61) Peg-IFN alpha-2b + RBV (n= 60) Idade (Anos) Sexo (masculino/feminino) (%) 50/11 (82) 43/17 (72) 0.20 Índice de massa corporal Droga intra venosa n (%) 51 (84) 45 (75) 0.09 Duração da infecção HCV (anos) > IU/ml. no (%) 43 (70) 46 (77) 0.44 Genótipo HCV n (%) Características Basais 1 29 (48) 29 (48) (2) 3 21 (34) 20 (33) 4 11 (18) 10 (17) Contagem média CD4+ (cel/ul) HIV RNA < 50copies/mL n (%) 54 (89) 56 (93) 0.95 Tratamento antiretroviral n (%) 55 (90) 55 (92) 0.97 P Crespo et al.,2006

93 Término do tratamento (ETR), resposta viral sustentada (SVR) e taxas de recaídas (RR) de acordo com o status de HCV RNA na semana 4 Genótipo HCV Semana 4 HCV RNA N (%) Valor de P ETR (%) Valor de P SVR (%) Valor de P RR(%) <100 IU/mL 16 (24) 13 (81) 13 (81) 0 1 ou 4 N=66 <0,001 <0,001 <0,001 >100 IU/mL 50 (76) 13 (26) 8 (16) 38 <100 IU/mL 20 (56) 18 (90) 17 (85) 6 2 ou 3 N=36 0,48 0,069 <0,001 >100 IU/mL 16(44) 11 (69) 6 (38) 46 Crespo et al.,2006

94 APRICOT: semana 4 genótipo 1 RNA-HCV indetectável Pacientes com Genótipo 1 (n=176) RNA-HCV indetectável Sim Não n=22 (13%) n=154 (87%) Com RVS: n=18 VPP=82% Sem RVS: n=4 (18%) Com RVS: n=33 (21%) Sem RVS: n=121 VPN=79% Torriani F, et al. 45th ICAAC 2005; Abstract 1024

95 Predictibilidade da Resposta Virológica Sustentada: A Importância da Resposta Virológica Precoce Resposta Virológica Precoce (Semana 12) e Resposta Virológica Sustentada para os pacientes recebendo Peg-IFN alfa 2a e Ribavirina n = 289 RVP n = 204 (71%) RVS Sem RVS n = 114 (VPP = 56%) n = 90 (44%) Sem RVP n = 85 (29%) RVS Sem RVS n = 2 (2%) n = 83 (VPN = 98%) Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351:

96 Valor preditivo da RVP na semana 12 Queda HCV-RNA > 2 logs SIM 86% RVP 71% SIM NÃO 65% 56% 35% 44% 14% NÃO RVP 29% HIV-neg (Fried et al.) n = 453 HIV-positvo (Torriani et al.) n =289 SIM NÃO 3% 2 % 97% 98%

97 Coinfecção HCV/HIV Semana Semana Semana Semana Semana Resposta Virológica Rápida (RVR) Resposta Virológica Precoce (RVP) Qual a importância destas 2 semanas na co-infecção?

98 Análise de dados dos pacientes coinfectados e a associação de RVP com RVS Global (IFN convencional e Peg-IFNα2b) RVP N=55 (69%) N=35 (65%) N=20 (25%) VPP 65% Não RVS N=80 Não RVP N=25 (31%) RVS Não RVS N=0 (0%) N=25 (100%) VPN 100%

99 Análise dados grupo PegIFN-α2b + Ribavirina RVP N=33 (80%) RVS Não RVS N=23 (70%) N=10 (30%) VPP 70% N=41 RVS N=0 (0%) Não RVP N=8 (20%) Não RVS N=8 (100%) VPN 100%

100 Coinfecção HCV/HIV Semana Semana Semana Semana Semana Resposta Fim de Tratamento (RFT) Resposta Virológica Sustentada (RVS)

101 Recaidas em pacientes HIV/HVC (+) Estudo PEG IFN Dose RBV Tempo Recaidas G1 Recaidas G2,3 Torriani Alfa 2a 800 mg 48 semanas 24% 3% Chung Alfa 2a semanas 53% 8%** Laguno Alfa 2b G2/3= 24 sem G 1= 48 sem 8%* 22% Berenguer Alfa 2a/2b mg/kg 48 semanas 21% 37% *Gen 1 e 4 ** Gen não-1 1.Chung RT, et al. N Engl J Med. 2004;351: Torriani FJ, et al. N Engl J Med. 2004;351: Crespo et al Journal of Hepatol Laguno M et al AIDS , 2004, Nunes M JAIDS 2007 Berenguer et al., JAC, 2009 Peg-IFNα2b Peg-IFN α2a

102 Taxas de RVS com PEG IFN + RBV em co-infectados HIV/HCV Percent APRICOT A5071 RIBAVIC Barcelona Genotype 1 or 4 Genotype non 1

103 Estudos de Tratamento Co-infecção HCV -HIV Peg-IFNα + Ribavirina (mg dia) ACTG A5071 (A) n=133 2a: 180µ sem APRICOT (B) n=868 2a: 180µ sem 800 RIBAVIC (C) n=412 2b 800 Genótipo 1 78% 60% 58% Barcelona (D) n=95 2b: % CD4 média RVC (Geral) (%) Genótipo 1 (%) Genótipo não-1 (%) RVS (Geral) (%) Genótipo 1 (%) Genótipo não 1 (%) NR NR Fibrose (5 e 6) >40% 15% ~ 40% % Patrocinador NIH Roche Schering Plough Schering

104 Tratamento da Co-infecção HCV-HIV HIV Peg-IFN + Ribavirina % Resposta Virológica Sustentada 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 27% 40% n=66 n = 289 ACTG A5071 Peg-IFNα-2a + RBV APRICOT- Peg-IFNα-2a + RBV 44% n= 52 Barcelona Peg-IFNα-2b+ RBV 27% n = 207 RIBAVIC Peg-IFNα-2b + RBV * Definida como <50 IU/mL HCV-RNA na 72 ª semana; Chung et al. Cur. Hepatitis, 2004

105 PRESCO Desenho do Estudo e Randomização dos Pacientes n=389 Peg-IFN alfa-2a + RBV mg/dia G2,3 G1,4 Follow-up Follow-up G2,3 N=192 G1,4 Follow-up N=96 Follow-up N=56 N= Semanas de Estudo Somente pacientes que obtiveram RVP ( >2 log no HCV-RNA na sem. 12) continuaram tratamento

106 APRICOT (800 mg/dia) vs PRESCO ( mg/dia) Queda do HCV- RNA- (% pacientes) Resposta na semana 4 (Genótipo 1) % Análise durante o tratamento 0 69% 46% 40% 13% 34% >1 log >2 log Negativo (<50 UI/mL) Semana 4 APRICOT (n=176) PRESCO (n=94) Ramos B, et al. (Submetido)

107 PRESCO Resultados G 2/3 p=0.04 Braço curto Braço longo p=0.004 G 1/4 67% 82% 31% 53% No. de pacientes (389) Descontinuação voluntária (64) (8%) (80%) (4%) 9 (16%)

108 Co-infectados - estudo PRESCO PEG IFN alfa-2a 180 µg/s + RBV 1000 / 1200 mg/d Acompanhamento Genótipos 2 e 3 Genótipo 1 PEG IFN alfa-2a 180 µg/s + RBV 1000 / 1200 mg/d Acompanhamento PEGASYS IFN alfa-2a 180 µg 180 qw µg/s plus + RBV Viramidine 1000 / 1200 mg/d PEGASYS 180 IFN µg alfa-2a qw 180 µg/s plus Viramidine + RBV mg/d / 1200 mg/d Acompanhamento semanas 96 Estudo Presco, CROI, 2005

109 PRESCO Resultados Final de terapia Resposta Virológica Sustentada p< % 72.4% 67.3% % 55% % % % 15 No. Total G1 G2/ G4 46

110 APRICOT (800 mg/dia) vs PRESCO ( mg/dia) Resposta na semana 12 (Genótipo 1) (Queda do HCV- RNA- (% pacientes) 90 84% 83% >1 log Análise durante o tratamento 78% APRICOT (n=176) PRESCO (n=94) 63% 60% 34% >2 log Negativo (<50 UI/mL) Semana 12 Ramos B, et al. (Submetido)

111 Estudo Presco (Peg-IFNα2a + RBV mg) e Resposta Virológica Sustentada Resposta Virológica Sustentada (%) 70% 60 49% 40 36% Global Genótipo1 Genótipo 2 e 3 Nunez et al., 2006

112 RVS em Pacientes G1 americanos (ITT) p = 0,57 % of patients with undetectable HCV RNA p = 0,20 PEG α-2b R, N= PEG α-2b R, N= PEG α-2a R, N=1035 Sulkowski M, et al. EASL 2008.

113 Estudo Laguno (Peg-IFNα2a vs Peg-IFNα2b) Resposta Virológica Sustentada 100 Resposta Virológica Sustentada (%) Peg-IFNα2a % 42% 70% 62% Peg-IFNα2b 40 32% 28% Global Genótipo1 P= P= Genótipo 2 e 3 P= Laguno et al., 2009

114 Estudo Berenguer (Peg-IFNα2a vs Peg-IFN IFNα2b) Resposta Virológica Sustentada Resposta Virológica Sustentada (%) Peg-IFNα2a Peg-IFNα2b % 31% 19% 14% 46% 45% 10 0 Global Genótipo1 P= P= Genótipo 2 e 3 P= Berenguer et al., 2009

115 PRESCO Recidivas G 1/ 4 48 semanas terapia 72 semanas terapia G 2/3 20% 16% 24 semanas terapia 48 semanas terapia 15% 12% Número de pacientes com Resposta ao Final de Tratamento

116 PRESCO Impacto da Exposição a Ribavirina na RVS [Ribavirina] p = µg/ml 3.3 µg/ml não (21) sim (42) Resposta virologica sustentada em HCV-1

117 PRESCO APRICOT (RVS Global 40%) 62% PRESCO (RVS Global 50%) 72% FRIED (RVS Global 56%) 76% Pacientes (%) % 36% 46% 10 0 Geno 1 Geno 3 Geno 1 Geno 3 Geno 1 Geno 3 n=176 n=95 n=191 n=152 n=298 n= semanas de terapia HIV + dose RBV 24, 48 ou 72 semanas terapia HIV + dose RBV baseada PC 48 semanas terapia HIV - dose RBV baseada PC

118 PEG-IFNα2b + RBV em co-infectados Taxas de RVS IFN +RBV PEG-IFN + RBV 80 71% RVS P=0,002 26% 55% P=0,013 46% P=0,12 43% 20 18% 0 Todos genótipos Genótipos 1ou 4 Genótipos 2 ou 3 M Crespo et al.journal of Viral Hepatitis 2006

119 Resposta Virológica % de pacientes com reposta sustentada 100 P=0,002 P=0,0013 P=0, Todos os pacientes Genótipo 2 ou 3 Interferon alfa- 2b + ribavirina Nº total % de pacientes com reposta sustentada Todos os pacientes HCV RNA IU/mL Genótipo 2/ Todos os pacientes HCV RNA > IU/mL Genótipo 2/3 Nº total

120 Retratamento de Co-infectados HCV/HIV NR 50 ao IFN + RBV com PEG-IFN alfa-2b + RBV 40 33% RVS média: 16% 29 % (%) % 0 RVS RVS RVS Gen 1 Gen 3 Gen 4 Myers RP et al AIDS.18: 75-79;2004

121 Peg-IFN α2a /RBV em co-infecção HCV-HIV HIV NR IFN + RBV (US, Dieterich & Sulkowski) HCV (+) PegIFN α2a - 90 µg Não Tratar Follow-up HCV (-) Peg-IFN α2a 180 µg + RBV mg/dia Follow-up Randomização Semanas.

122 Tratamento da Co-infecção HCV-HIVHIV Novo algoritmo S4 S12 S24 S48 S72 HCV-RNA neg G2/3 G1/4 > 2 log no HCV-RNA 24 semanas terapia * HCV-RNA neg G2/3 G1/4 48 semanas terapia 72 semanas terapia HCV-RNA pos HCV-RNA pos Parar < 2 log no HCV-RNA Parar * Pacientes com baixa carga viral basal e fibrose hepática minima.

123 Tratamento da Co-infecção HCV-HIVHIV Novo algoritmo S4 S12 S24 S48 S72 HCV-RNA neg G2/3 G1/4 > 2 log no HCV-RNA 24 semanas terapia * HCV-RNA neg G2/3 G1/4 48 semanas terapia 72 semanas terapia HCV-RNA pos HCV-RNA pos Parar < 2 log no HCV-RNA Parar * Pacientes com baixa carga viral basal e fibrose hepática minima.

124 Long-term Follow-up of HIV-Infected Infected Patients with HCV Treated with Interferon-Based Therapies Liver-related complications and deaths (%) 15% 10% 5% 0% RVS, n=77 NR, n=274 SVR NR Years Soriano et al. Antivir Ther 2004; 9:

125 Risco de Toxicidade Mitocôndrial : NRTI + Ribavirina em Co-infectados HIV/HCV US FDA Adverse Event Reporting System (2002) 31 casos (58 eventos adversos) sugestivos de toxicidade mitocôndrial Pancreatite e/ou lipase (n=21) Acidose Lactica (n=20) ALT elevadas (n=8) Esteatose Hepatica (n=6) Creatinina elevada, neuropatia, falência multiorgânica (n:1 cada) Fleischer R, et al. Clin Infect Dis Ribavirina + Risco de Toxicidade Mitocôndrial DDI DDI + D4T 8.0 D4T ABC 3TC AZT Odds Ratio (95% CI)

126 Toxicidade Mitocondrial 1. Lichterfeld M, Haasen S, Fischer HP, Voigt E, Rockstroh JK, Spengler U: Liver histopathology in human immune deficiency virus/hepatitis C coinfected patients with fatal liver disease. J Gastrol Hepatol 20: , 2005

127 Anemia IFN=23% PEG-IFN=31% Evolução dos padrões Hemoglobina (g/l) hematológicos * Início Tempo de tratamento (semanas) * PEG INF Redução da dose IFN=16% PEG-IFN=12% Plaquetopenia IFN=14% PEG-IFN=25% Plaquetas (cel/ml) * * Início PEG INF Redução da dose IFN=5% PEG-IFN=6% Tempo de tratamento (semanas) Queda CD4 Média durante a terapia=331 cels/mm) Contagem CD4 (x10 6 cels/l) Início Tempo de tratamento (semanas) PEG INF CD4 < 200 cels/mm 3 19 casos Todos sem infecções Laguno M et al AIDS.18:27-36,2004

128 APRICOT: uso de fatores de crescimento IFNα-2a + ribavirina Peg-IFNα-2a (40KD) + placebo Peg-IFNα-2a (40KD) + ribavirina 15 12% 12% Pacientes (%) % 5% 10% 0 1% n= 12/285 14/286 30/289 4/285 35/286 34/289 EPO G-CSF Sulkowski M, et al. 45th ICAAC 2005; Abstract 780

129 APRICOT: RVS e uso de fatores de crescimento IFNα-2a + ribavirina Peg-IFNα-2a (40KD) + placebo Peg-IFNα-2a (40KD) + ribavirina Taxas de RVS (%) % 40% 20% 21% 7% 42% 0 n= Sem uso de fatores Com uso de fatores p = não significante para associação entre RVS e uso de fatores Sulkowski M, et al. 45th ICAAC 2005; Abstract 780

130 Futuro I: Interferons em Desenvolvimento 130

131 Interferons em Desenvolvimento Albinterferon (HGS, Novartis) Fase 3 Meia vida mais longa BLX883/Locteron (Biolex, Octoplus) Fase 2 Novo sistema de liberação Omega IFN (Biomedicines) Fase 2 Bomba de Infusão Implantavel Belerofon (Nautilus Biotech) Fase 1 Administração Oral e administração subcutanea IFN-ALPHA ALPHA-2BXL, etc 131

132 Omega IFN + DUROS Device Drug Product Implantable osmotic mini-pump Steady-state delivery of biologics for up to 12 months Quarterly dosing (4 implants/year) Insertion/removal in a 10- to 15-minute in-office procedure Drug Reservoir Piston Semipermeable Membrane Osmotic Engine Intarcia Therapeutics, Inc., Hayward, California, US. Actual Size: 4 mm x 45 mm

133 Futuro II: Novas Drogas anti- Futuro II: HCV 133

134 O Futuro - Novas drogas: ANTIVIRAIS Ribozymes Nucleotideos anti-sense Inibidores de Entrada Inibidores de protease - Inibidores de Polimerase Inibidores de Glucosidase Adaptado de: Pawlotsky et al., Antivir Ther 2006

135 Potenciais alvos das novas moléculas Inibidores de Protease Inibidores da Polimerase Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. 2006;3:

136 Futuro: novos antivirais contra o HCV capsid envelope proteins Structural Proteins Poliproteína do HCV protease/helicase Nonstructural Proteins polymerase C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS3 protease Telaprevir Boceprevir ITMN191 NS3 helicase Full-length NS3 STAT-C Specifically Targeted Antiviral Therapies for Hepatitis C NS5B RNA polymerase Valopicitabina R1626 R7128

137 Telaprevir: PROVE 1 Dose: Oral, 750 mg 8/8h Principais EAs: Rash, Queixas GI Resumo: PROVE 1 (US; Fase 2; Genótipo 1, naïve) Rx Sem. 12 Análise Interina Sem. 24 Sem. 36 Sem. 48 Sem. 72 A (n = 80) PEG+RBV Follow-up B (n = 80) TVR+PEG+RBV PEG+RBV Follow-up C (n = 80) TVR+PEG+RBV PEG+RBV Follow-up D (n = 20) TVR+PEG+RBV Follow-up Jacobson I, et al. AASLD Abstr 177; McHutchison JG, et al. EASL Abstr 786.

138 Telaprevir: PROVE 1 Taxas de RVS: Análise por ITT (Intent-to-Treat) 48 sem. PEG-IFN+RBV 12 sem. TVR+PEG-IFN+RBV; 36sem. PEG-IFN+RBV 12 sem. TVR+PEG-IFN+RBV; 12 sem. PEG-IFN+RBV 12 sem. TVR+PEG-IFN+RBV 100 Pacientes, % A (n = 75) B (n = 79) C (n = 79) D (n = 17) Jacobson I, et al. AASLD Abstr 177. McHutchison J, et al. EASL 2008.

139 Boceprevir: SPRINT-1 Dose: Oral, 800mg tds Principais EAs: Fadiga, cefaléia, náusea e anemia Resumo: HCV SPRINT-1 (Fase 2, Genótipo 1, naïve)* Início Tx Sem. 12 Análise Interina Sem. 28 Sem. 48 Sem. 72 A PEG+RBV Follow-up B BCP+PEG+RBV Follow-up C PEG+ RBV BCP+PEG+RBV Follow-up D BCP+ PEG+RBV Follow-up E PEG+ RBV BCP+PEG+RBV Follow-up *N = ~400. BCP, boceprevir 800 mg tds; PEG, PEG-IFNα-2b 1.5 µg/kg sem.; RBV, mg/d. Schering Plough Press Release. Oct 18, 2007; Kenilworth, NJ. Disponível em:

140 HCV SPRINT-1: RVS (Genótipo 1: ITT) % de Pacientes Com HCV RNA Indetectavel % (58/103) PEG/R Lead-in 55% (59/107) Sem PEG/R Lead-in 74%* (76/103) PEG/R Lead-in 66%* (68/103) Sem PEG/R Lead-in 38%* (39/104) 0 PEG2b/RBV Boc 800 mg (28 sem.) PEG2b/RBV + Boc 800 mg (28 sem.) PEG2b/RBV Boc 800 mg (48 sem.) PEG2b/RBV + Boc 800 mg (48 sem.) Control PEG2b/RBV (48 sem.) Lead-in phase: Boceprevir adicionada ao tratamento após 4-semanas lead-in com PEG-IFN α-2b + ribavirina. *Percentual de pacientes com HCV-RNA indetectavel no final de 12 semanas de follow-up. Kwo P. AASLD Abstract LB16.

141 Futuro do Tratamento da Hepatite C Resultados e Eficácia Pacientes com HCV RNA (-) [%] PI + PEG-IFN + Ribavirina % 70-75% 65-70% 50-60% 50-60% 39-50% 30% 11-14% PEG-IFN + Ribavirina Semanas McHutchison et al., EASL 2007, Rodriguez-Torres et al., AASLD 2006, Berg et al., INDIV-1 Studie AASLD 2006

142 O QUE QUEREMOS ALCANÇAR COM AS NOVAS DROGAS ANTI-HCV (STAT-C)? Terapia Tripla (PEG-IFN + RIBA + IP) Duração mais curta do tratamento: 24 semanas Toxicidade Adicional! Custos Adicionais! Não Antes que 2011!!! Manns, 2008

143 Fígado na infecção pelo HIV Álcool Outras drogas Lesão mitocondrial Esteatose HBV or HCV FÍGADO Lesão imune ART hepatica HIV ART

144 Alterações Metabólicas-HIV HIV-ARVs Resistência insulínica HCV esteatose álcool hepatite

145 Tratamento da Hepatite Aguda C: resultados Hep Net Peg-IFNα2b 1.5 µg/kg/sem e RBV mg/dia 100% 59% 55% % Todos Genótipo 1 Genótipo não 1 N=27 N=20 N=4 * * Nelson et al, CROI 2005, oral

146 Estratégia Terapêutica HIV Supressão HCV Erradicação RNA Nucleus RT Provirus Integração Pro RNA Cytosol Pol Pro Linfócito TCD4+ Hepatócito

147 Justificativas Doses menores de ribavirina Estágios mais avançados de fibrose hepática Esteatose hepática (álcool, análogos nucleosídeos) Altos títulos de carga viral do HCV-RNA Menor eficácia terapêutica contra o HCV na co-infecção Recidivas freqüentes após o término do tratamento Clearence inicial do HCV-RNA menos efetivo Descontinuação mais comum devido a efeitos adversos Soriano,2004

148 Ocorrem mais recaídas na co-infecção HIV-HCV? HCV? 1a fase (clearance viral) HCV-RNA 2a fase (clearance das cels infectadas) HIV Neumann et al. Science 1998

149 Mortalidade por hepatopatia em HCV/HIV Mortalidade (%) Pre-HAART era HAART era 35% 13% 5% 45% 12% 50% 0 Itália (Brescia)* Espanha (Madrid) EUA (Boston) * 55% tinham HIV controlado Bica et al. Clin Infect Dis Puoti et al. JAIDS Soriano et al. Eur J Epidemiol Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001.

150 Efeito da co-infecção HCV-HIV HIV na Progressão da Fibrose 4 Grau de Fibrose (Metavir) HIV+ (n=122) Controles (n=122) Controles Simulados (n=122) Duração da Infecção pelo vírus C (anos) Com CD 4 < 200/mm 3, Álcool, Idade, IP

151 Recomendações Tratamento de Escolha é Peg-Interferon + Ribavirina com doses otimizadas de mg. Independente do genótipo a duração deve ser de 48 semanas. Avaliar resposta virológica rápida (na 4 a ) e precoce (12 a ) semana. Valor preditivo positivo (>80%) e negativo altos (98%) Para os recidivantes e não respondedores a decisão de retratar deve ser individualizada. Terapias de manutenção com Peg-interferon devem ser objeto de ensaios e protocolos clínicos.

152 Hepatite C - HIV - Resumo Ocorre em % dos pacientes com infecção pelo HIV. Mais freqüente em usuários de drogas ilícitas e hemofíicos. Hepatite C é importante causa de morbi-mortalidade mortalidade em doentes HIV. Monoterapia com interferon com eficácia de 0 15%. Terapia combinada com IFN e Ribavirina com eficácia de 12 21%. Terapia com Peg-interferon e Ribavirina com eficácia de 27 55% (Geral), de 14 46% nos pacientes com Gen. 1 e 43 73% Gen Taxa de descontinuação do tratamento de 15-25%. RVS Geral similares às obtidas em infectados pelo HCV ( %)

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