Co-infecção HIV-VHB. Prof. Marcelo Simão Ferreira Serviço de Infectologia Faculdade de Medicina Universidade Federal de Uberlândia-MG

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1 Co-infecção HIV-VHB Prof. Marcelo Simão Ferreira Serviço de Infectologia Faculdade de Medicina Universidade Federal de Uberlândia-MG

2 Co-infecção HIV-VHB Epidemiologia HIV e VHB compartilham as mesmas vias de transmissão (sexual, uso de drogas ilícitas) No início da epidemia de Aids, 70 a 90% dos infectados pelo HIV apresentam algum marcador sorológico (atual ou antigo) indicativo da infecção pelo VHB; 10 a 15% são portadores crônicos do AgHbs (Gilson et al, 1997; Pol et al, 2000, Kourtis et al, 2012) Brasil Portadores do HIV pessoas Co-infectados HIV / VHB pessoas (5%) (Souto, 2006) Mundo Portadores do HIV 33 milhões de pessoas Portadores do HIV / VHB 3-6 milhões de pessoas (5 a 10%) Portadores de HIV / VHC 4-5 milhões de pessoas (10 a 12%)

3 Prevalência da co-infecção HIV-VHB em vários estudos (1) Europa Ocidental e EUA (infecção crônica pelo VHB) Global 6-14% (Denis et al, 1997; Thio et al, 2002/ 2012) a) Heterossexuais b) HSH 4-6% 9-17% c) Viciados em drogas 7-10%

4 Cidade Prevalência da co-infecção HIV- VHB em vários estudos (2) Número AgHbs (%) Anti Hbc (%) UDIV (%) Autor Belém 406 7, ,6 Monteiro, 2004 Cuiabá ,7 40 2,4 Pereira, 2006 Campinas 226 5, Pavan, 2003 Rib. Preto 401 8, ,2 Souza, 2004 São Paulo , Correa, 2000 Florianópolis 93 24, ,5 Treitinger, 1999 Uberlândia 183 6,0 20,7 - Borges, 2006 Santos > ,4 39,3 - Caseiro, 2007

5 Prevalência da coinfecção HIV e hepatites virais em Fortaleza-Ceara (Tavora et al, 2013) 1291 pacientes HIV ; > 18 anos; 52% 6nham sorologia para o VHB e 25,4% 6nham sorologia para VHC 23% 6nham marcadores de infecção passada pelo VHB; 3.7% eram coinfectados; 5.4% eram coinfectados pelo VHC HIV coinfectados pelo VHB: mediana de CD4: 400 cels/ µl; carga viral (med): 9443 (± 1649) cop/µl 92% masc; mediana idade: 37.4; 48% HSH; 9% usuários de drogas entre os coinfectados pelo VHB (25 pac.) Estudo reforça a necessidade de realização de sorologias para VHB e VHC em todos os pacientes HIV

6 Prevalência da coinfecção HIV e hepatite B em Mato Grosso do Sul, Brasil (Freitas et al, 2014) 848 pacientes HIV Marcadores sorológicos para o VHB disponíveis em 222 pacientes Prevalência da coinfecção 2,5% (21 pac); 484 pac eram suscep\veis à infecção (57%) Sexo masculino, idade avançada, história familiar de hepa6te, uso de drogas injetáveis e homossexualidade foram fatores de risco para a infecção pelo VHB Genó6pos do VHB: genó6po D (77%); genó6po F (15.4%) e A (7.7%)

7 Coinfecção HIV e hepatites virais Dados brasileiros recentes (Oliveira et al, 2014) Total de pacientes HIV estudados: pac (de 1999 a % dados de registro do SINAN) 50% da região sudeste, 23% da região sul, 14,5% do nordeste, 6,2% do centro- oeste e 5,7% do norte. Mediana de idade: 43 anos; 61% masc; 36% brancos; exposição sexual em 65% 3724 (1%) eram coinfectados com o VHB e 5932 (1.6%) eram coinfectados pelo VHC; a maioria era procedente da região sudeste em ambos os casos (57%) Dados provavelmente subes6mados; muitos pacientes não fazem sorologia; no6ficação inadequada

8 Efeitos da infecção pelo HIV na história natural da hepatite B em coinfectados (Rivera, 2009) v Aumenta o risco de desenvolvimento de doença crônica ( CD4 > risco de cronicidade) v o risco de clearence do AgHbe (5x) v a replicação do VHB ( níveis do DNA- VHB) v a chance de desaparecimento do anghbs (> nos CD4) v da resposta inflamatória ao VHB ( ALT; CD4) v Aumenta o ritmo de progressão para cirrose e hepatocarcinoma

9 Risco comparativo da mortalidade relacionado à doença hepática crônica entre pacientes com VHB e VHC (Falade Nwulia, Thio et al, 2012) Pacientes HIV quem tem mais risco de morte precoce: coinfectados VHB ou VHC Estudo MACS 337 VHB x 343 VHC; 70% dos pacientes infectados pelo HIV 1 follow-up pessoas/ano 293 óbitos por todas as causas; 51 por doença hepática crônica (7.6 por 1000 pessoas/ano) Índice de mortalidade: VHB 9.6/1000 pessoas/ano VHC 5.0/1000 pessoas/ano Nos pacientes HIV 46/51 com doença hepática Índice/mort HIV VHB: 2.4/1000 pessoas/ano VHC: 1.2/1000 pessoas/ano Nos HIV com CD4 < 200 cels/µl 16 x maior a mortalidade por doença hepática do que os HIV com CD4 > 350/mm 3 Hepatite B tem risco de morte maior que a hepatite C em HIV

10 Efeito da infecção pelo HIV, imunodeficiência e HAART no risco de disfunção hepática (Towner et al, 2012) Comparação de HIV x HIVΘ Analisou risco de disfunção hepática de várias causas, incluindo como causa de óbito Risco extremamente elevado em pacientes sem HAART e com CD4 OR 59.4 (95% intervalo de confiança 39.3 a 89.7) p < Fatores que o risco de hepatopatias em HIV CD4, carga viral do HIV, abuso de drogas, etilismo crônico, coinfecção pelo VHB/VHC e diabetes mellitus Exposição cumulativa a HAART não aumenta o risco de doença hepática crônica, independente do tipo de droga utilizada HAART reduz o risco de disfunção hepática crônica

11 Patogênese da lesão hepática em coinfectados VHB/HIV (Thio, 2009) v Doença pelo VHB imune- mediada; porque se exacerba na imunodeficiência pelo HIV: a) Efeito citopático do VHB (hepatite colestática fibrosante) b) Presença de variantes do VHB (na região core/ pré-core do genoma do VHB) em coinfectados com elevada carga viral (Revill et al, 2007; Warner et al, 2008) c) Alteração no ambiente de citocinas da resposta imune na coinfecção afeta a evolução dessa resposta d) da agvação imune infecção pelo HIV; translocação bacteriana (enteropaga pelo HIV)

12 Representação esquemática do impacto do HIV sobre a co-infecção HIV/VHB (Puoti et al, 2006) Hepatite aguda B HIV HIV HIV Resolução da HIV infecção AgHbsΘ, anti Hbs, anti Hbc Portador assintomático AgHbs, anti Hbe, DNA-VHB < 10 4 ( HIV / CD 4 ) raro comum (perda da imunidade anti-hbs) Hepatite crônica AgHbs, HbeAg /Θ, VHB-DNA > HIV Cirrose (4 x ) Hepatite aguda B CHC

13 Evolução da infecção pelo HIV após a terapia HAART (após 1996) Terapia HAART Aumento da expectativa de vida de pessoas com HIV / Aids Mudança do padrão de morbimortalidade Doença hepática crônica HC / cirrose (VHB; VHC; álcool; drogas; esteatose)

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15 Fatores preditivos e co-fatores que influenciam a gravidade da co-infecção HIV/VHB (Puoti et al, 2006) Idade avançada Replicação viral ativa (VHB) Atividade necro-inflamatória intensa à biópsia Persistência do AgHBe Queda acentuada de CD4 Consumo de álcool > 40 g/dia Co-infecção pelo VHC e VHD Hepatotoxicidade por drogas (tuberculostáticos) Esteatose hepática (resistência à insulina) Sobrecarga de ferro hepático Toxicidade dos anti-retrovirais

16 Possíveis causas de aumento de ALT e AST em coinfectados VHB/HIV (Iser & Lewin, 2009 (HIV Ther.) a) Toxicidade direta da droga v Relacionada a dose cumulativa da droga (nevirapina) v Hipersensibilidade (nevirapina, abacavir) v Dano mitocondrial (DDI; AZT; D4T) v Desconhecido (darunavir) b) Doença da restauração imune (IRIS) c) AgHbs ou AgHbe soroconversão ou reversão d) Seleção de resistência a drogas e) Superinfecção com VHA, VHD, VHC f) Outras causas álcool, drogas hepatotóxica e doença gordurosa (não) alcoólica g) Indução de hepagte fulminante pós início de HAART (com TNF/3TC) (Anderson et al, 2010)

17 Tratamento farmacológico da coinfecção HIV/VHB Objetivos (como nos mono-infectados para o VHB) ü Prevenir a progressão da doença hepática ü Reduzir a morbi-mortalidade da doença hepática ü Reduzir o risco de cirrose e CHC replicação viral Lesões necro-inflamatórias hepáticas

18 Algoritmo para tratamento da coinfecção VHB/HIV (Sherman, 2009) DNA-VHB < 2000 UI/ml 2000 ALT Normal Elevada Fibrose hepática (biópsia) (Metavir) Leve F2 Não tratar Tratar

19 Tratamento da hepatite crônica B em HIV positivos coinfectados (Martin-Carbonero, Poveda, 2012) Coinfeccção VHB/HIV TCD4 > 500/µl e sem indicação de ART TCD4 < 500/µl ou HIV SintomáGco ou cirrose Tto do VHB indicado Tto do VHB não- indicado Uso prévio de 3TC Sem uso prévio de 3 TC a) ART precoce com TNF + LMV b) PEG- INFα se genógpo A, ALT baixo DNA- VHB Monitorar regularmente Adicionar TNF no esquema ART TNF + 3TC + EFV / IP

20 Questões a serem respondidas no tratamento da coinfecção HIV/VHB a)qual a proporção de pacientes que alcançarão a supressão da carga viral do HIV e VHB com TARV contendo tenofovir? b)o índice de supressão difere nos pacientes anteriormente tratados com lamivudina? c)o que é melhor u6lizar: tenofovir isolado ou combinado com outra droga an6 VHB? d)pode haver rebote da replicação do VHB durante o uso com tenofovir?

21 Resultados do tratamento da coinfecção VHB/ HIV com as drogas antivirais (48 sem tto) (Lewin et al, 2009) Drogas Nº de pacientes (36 no total) % DNA-VHB indetectável Lamivudina 46% Tenofovir 92% Tenofovir + lamivudina 91%

22 Tratamento da coinfecção pelo HIV/VHB (Thio, 2010) Concomitante ao uso de HAART 1) Droga preferida Tenofovir / emtricitabina ou 3TC 2) Alternativas PEG-IFN Entecavir Telbivudina Preferida mesmo na presença de mutantes YMDD Utilizar por 1 ano Utilizar quando HIV RNA < 50 cópias devido ao efeito anti-hiv; R em mutantes YMDD Resistência de 25% em 2 anos nos mutantes ao 3TC/pode atuar no HIV

23 HBV DNA Combination HBV therapy is linked to greater HBV DNA suppresion (Mathews et al, AIDS, 2009) 122 coinfectados VHB / HIV

24 Tenofovir em terapia combinada para a coinfecção HIV/VHB: fatores associados com resposta virológica parcial ao VHB em pacientes com viremia HIV indetectável (Childs et al, 2013) (1) 2 grupos: a) Respondedores lentos ao VHB com no com TDF (carga do VHB detectável com RNA /HIV indetectável) 23 casos b)grupo controle (carga viral do VHB e HIV indetectáveis) AgHbe em 87% casos do grupo a e 46% dos controles Antecedente de uso de 3TC: 39% (a) e 29% (b) Resistência ao 3TC/FTC: 30% (a) e 24% (b)

25 Tenofovir em terapia combinada para a coinfecção HIV/VHB: fatores associados com resposta virológica parcial ao VHB em pacientes com viremia HIV indetectável (Childs et al, 2013) (2) Grupo a: elevada carga viral comparada ao grupo b Grupo a: 16/23 indetectaram o DNA- VHB após 42.2 meses (27-58 m) de tratamento 6/23 6nham carga viral detectável após 46 m de no (28 a 65 m) Nenhuma resistência ao tenofovir detectável Possível uso do entecavir associado (em 1 paciente); manter no pois não há resistência ao TDF

26 Resultados a longo prazo do tto da coinfecção HIV/VHB com tenofovir Revisão sistemática e metaanálise (Price, Dunu & Gilson, Plos One, 2013) Foram analisados 23 estudos (a maioria retrospec6vo; seis trials controlados randomizados) A proporção global de supressão total da carga viral em coinfectados foi: Um ano de no: 57.4% (296/516 pac) Dois anos: 79% (207/262 pac) Três anos: 85.6% (137/160 pac) Pac. AgHbe - ano 1: 51,8%; ano 2: 82%; ano 3: 86,6% Pac AgHbeΘ ano 1: 76,3%; ano 2: 82%; ano 3: 75%

27 Resultados a longo prazo do tto da coinfecção HIV/ VHB com tenofovir Revisão sistemática e metaanálise (Price, Dunu & Gilson, Plos one, 2013) Indetecção da carga viral no 1º ano em coinfectados com tenofovir é inferior (57%) aos monoinfectados tratados com a mesma droga (76% no 1º ano e 94% no 2º ano) 550 pacientes no presente estudo, 12 (2.4%) Gveram ascensão na carga viral durante o tratamento com tenofovir (5/12 > 1log 10 do nadir); em monoinfectados, 2,3% Gveram breakthrough elevada barreira genégca do tenofovir??

28 Resultados a longo prazo do tto da coinfecção HIV/VHB com tenofovir Revisão sistemática e meta análise (Price, Dunu & Gilson, Plos one, 2013) Mutações de resistência ao tenofovir, tais como, rt180m, rtµ204y/i e rta194t ou N236T com A181V foram raramente vistos e de significado incerto A exposição prévia à lamivudina ou emtricitabina não trouxe subsequente menor eficácia do tratamento nem o uso de 2 drogas - an6 VHB no esquema levou a maior índice de supressão da carga viral

29 Quantificação do AgHbs: sua utilidade no manuseio da hepatite crônica B (Chan et al, 2011) (1) Quantificação do AgHbs tem sido sugerido no manuseio da infecção pelo VHB Ensaios quantitativos comerciais estão disponíveis (Architect QT Abbott; Elecsys AgHbs II Quant-Roche) boa correlação entre os 2 testes na mensuração do AgHbs Níveis do AgHbs tendem a ser elevados nos AgHbe do que nos AgHbeΘ (níveis de 10 5 UI/ml nos imunotolerantes; 10 4 UI/ ml na fase de imunoclearence) Nos portadores inativos níveis baixos dependendo do genótipo (< 100 a < 1000 UI/ml)

30 Quantificação do AgHbs: sua utilidade no manuseio da hepatite crônica B (Chan et al, 2011) (2) Excelente marcador para acompanhamento do tto; necessidade de cutoff para produzir resposta Ideal declínio dos títulos do AgHbs nas semanas 12 e 24 durante o tto (< 300 UI/ml na semana 24) resposta sustentada em 62% dos respondedores x 11% dos não respondedores (em AgHbe com Ifα) Queda do AgHbs muito lenta durante o tratamento com AN

31 Declínio do AgHbs e clearence durante a terapia a longo prazo com Tenofovir em pacientes coinfectados HIV/ VHB (Zoutendig K et al, 2012) Cinética do AgHbs durante o tratamento da hepatite B crônica é preditiva da resposta terapêutica 104 pac HIV/VHB tratados com tenofovir (HAART) por 57 meses (mediana) Pacientes AgHbe declinaram os titulos do antigeno e 3(8%) AgHbeΘ clarearam o AgHbs; no 2º grupo os títulos do AgHbs eram menores que os AgHbe A maioria clareou o AgHbs no 1º ano de tto; o declínio no mês 6º foi preditivo de clearence do AgHbs nos AgHbe TDF no esquema HAART pode levar ao desaparecimento da infecção pelo VHB; o declínio dos títulos do AgHbs correlacionam com o clearence do antígeno

32 Determinantes virais que podem predizer a soroconversão AgHbs-antiHbs em coinfectados VHB / HIV (Strassl et al, 2013) 59 pacientes coinfectados HIV/VHB sob TARV (2 drogas an6- VHB) 36 AgHbe e 23 AgHbeΘ Parâmetro u6lizado: quan6ficação do AgHbs a) AgHbe queda 1 log UI/ml por ano índice de soroconversão b) AgHbeΘ AgHbs 100 UI/ml como cut- off valor predi6vo para o clearence do AgHbs Perda de AgHbs 2,5%/ ano (no com tenofovir) A determinação quan6ta6va do AgHbs é um excelente parâmetro para predizer a soroconversão do AgHbs em coinfectados

33 Efeitos adversos e interações medicamentosas no tratamento de co-infectados HIV-VHB (Perrone, 2006) (2) Interações medicamentosas l LAM e FTC não apresentam interações medicamentosas importantes l Adefovir â os níveis séricos (50%) do saquinavir l Tenofovir não utilizar com DDI acidose láctica l pancreatite aguda tenofovir aumenta a área sob a curva da didanosina l Tenofovir diminui a concentração sérica do atazanavir usar ritonavir (100 mg) associado l Tenofovir mostra á da concentração sérica quando co-administrado com lopinavir - ritonavir

34 Darunavir nas coinfecções HIV/VHB/VHC (Rivera, 2009) v Darunavir/ritonavir novo IP no tratamento do HIV v Primariamente metabolizado no vgado v HepaGte induzida pela droga: 0,5% dos usuários da droga v Em coinfectados o risco de elevação enzimágca (ALT/AST) monitorização frequente durante o uso v Disfunção hepágca leve a moderada pode ser usado com segurança v Disfunção hepágca grave não se recomenda seu uso, pela falta da avaliação da farmacocinégca da droga nesses doentes

35 Vacinação contra hepatites virais em pacientes coinfectados com HIV (Phung, Launay; Hum Vacin Immunother, 2012 May 1; 8(5); Powis et al, 2012) Interações entre HIV e VHB e VHA morbidade e mortalidade na doença pelo HIV Vacinação contra hepatite A em HIV MSH, usuários de drogas, portadores de hepatites crônicas ou habitantes de zonas endêmicas; esquema 2 doses 6 a 12 meses de intervalo Vacinação para hepatite B é recomendado a todos HIV sem exposição prévia Doses 4 doses dobradas pode melhorar a resposta imune a vacina (73% mantiveram níveis protetores de anticorpos após um follow up mediano de 43 meses) Vacinas devem ser administradas preferencialmente a pacientes com carga viral do HIV indetectável e elevado nível de CD4

36 Vacinação contra hepatites virais em pacientes infectados pelo HIV: resposta imunológica (Mena et al, 2012) Análise da resposta a vacinação em 474 pacientes HIV positivos que receberam 1 dose de vacina entre 1994 e 2009 Primeiro curso de vacina antivhb resposta adequada (antihbs 10 UI/l) 60.3% (286/474) 87 pacientes fizeram um segundo curso de vacinas resposta: 58.6% Índice de resposta global 71% (337/474) Fatores que favoreceram a resposta adequada: TCD4 > 350 cels/µg; baixa carga viral do HIV Nos pacientes HIV, vacinação para VHB antes da evolução da imunossupressão ou depois da elevação do TCD4 (> 350) (após ART) para se obter melhor resposta anticórpica

37 Coinfecção VHB / HIV Conclusões (1) 1) Coinfecção VHB/HIV leva a uma maior evolução para cirrose, hepatocarcinoma e mortalidade por doença hepática crônica 2) AgHbs, anti-hbc e anti Hbs devem ser testados em todos os HIV positivos e vacinação deve ser oferecida a todos não imunes ao VHB 3) ALT/AST podem ser normais em coinfectados mesmo na presença de doença hepática significativa 4) Níveis de DNA-VHB elevados persistentemente estão associados a maior risco de cirrose e hepatocarcinoma, como em monoinfectados

38 Coinfecção VHB / HIV Conclusões (2) 5) Tratamento da coinfecção visa sempre suprimir o DNA-VHB a níveis indetectáveis 6) Tenofovir/emtricitabna/3TC é o regime preferido para tratar os coinfectados como parte do regime HAART 7) Entecavir não deve ser usado para tratar o VHB, sem HAART concomitante, pelo seu efeito anti HIV