Hepatite C: Como tratar nos dias de hoje

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1 Hepatite C: Como tratar nos dias de hoje Dra. Aline Gonzalez Vigani Grupo de Estudos das Hepatites Virais Unicamp Ambulatório de Hepatites Virais do Município de Campinas

2 Hepatite C: Como Tratar nos Dias de Hoje Varia de acordo com cada país Somente terapia baseada em IFN Terapia livre de IFN limitada a pacientes F3/F4 Terapia livre de IFN para todos

3 Terapias Baseadas em Interferon - Genótipo 1 Esquema terapêutico disponível pelo SUS para pacientes com infecção pelo genótipo 1 e estágio de fibrose 2 há menos de 3 anos

4 % Pacientes com RVS Taxa Resposta Virológica Sustentada (RVS) em Genótipo 1- Virgens de Tratamento Interferon peguilado (PegIFN) + RBV por 48 semanas PegIFN 2b + RBV [1] PegIFN 2a + RBV [2] 1. Manns MP et al. Lancet Fried MW, et al. Gastroenterology.2001

5 % Pacientes com RVS Taxa de RVS de Acordo com o Estágio de Fibrose Genótipo 1- PegIFN + RBV Fibrose ausente ou mínima Fibrose portal Fibrose em ponte Cirrose Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011

6 Eventos Adversos PegIFN e RBV PegIFN Sintomas flu-like Desordens neuropsiquiátricas Alopécia Náusea Disfunção tireoidiana Reação local injeção Disfunção sexual Alterações laboratoriais RBV Anemia hemolítica Sintomas gastrointestinais Cefaléia Depressão Teratogenicidade Tosse e dispnéia Rash e prurido Insônia Anorexia

7 Inelegível IFN Intolerância ao IFN Hepatite auto-imune e outras desordens auto-imunes Hipersensibilidade a IFN ou seus componentes Doença hepática descompensada Doença psiquiátrica sem controle Neutrófilos < 1500/μL, plaquetas < /μl, Hb < 10 g/dl Doença cardíaca Doença pulmonar Retinopatia moderada/intensa Transplante de órgão sólido (exceto hepático) Gravidez AASLD/IDSA/IAS-USA, Talal, et al. Aliment Pharmacol Ther

8 Tratamento com PegIFN/RBV Genótipo 1 Diversas contra-indicações Tratamento de longa duração Eventos adversos frequentes Taxa de RVS < 50%

9 Terapias Baseadas em Interferon - Genótipo 1 Antivirais Ação Direta (DAAs) 1ª Geração Esquema terapêutico disponível pelo SUS para pacientes com infecção pelo genótipo 1 e estágios de fibrose 3 e 4

10 p7 Inibidores de Protease de 1ª Geração Telaprevir e Boceprevir 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 3 UTR Inibidores da protease NS3 1ª geração Potência antiviral intermediária Ação genotípica limitada Barreira genética reduzida

11 RVS (%) Taxa de RVS Genótipo 1 PegIFN +RBV+IP (telaprevir ou boceprevir) [1,2] [3,4] [3-4] [1,2] [1,6] [5] 0 Recaída Virgem Não negro Virgem Negro Resposta Parcial Resposta Nula Cirrose Resposta nula 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med Bacon BR, et al. N Engl J Med Jacobson IM, et al. N Engl J Med Poordad F, et al. N Engl J Med Zeuzem S, et al. EASL Abstract Vierling JM, et al. AASLD Abstract 931.

12 Eventos Adversos Telaprevir [1] Evento adverso, % Braço comtvr (n = 727) Braço PegIFN/RBV (n = 361) Prurido Náusea Rash Anemia Diarréia Boceprevir [1] Evento adverso, % Braço com BOC (n = 734) Braço PegIFN/RBV (n = 363) Anemia Disgeusia Jacobson IM, et al. AASLD Abstract Poordad F, et al. AASLD Abstract LB4.

13 A Era do PegIFN / RBV/ IP 1ª Geração Tratamento mais complicado Regras de parada Eventos adversos mais frequentes e mais intensos Taxa de RVS mais elevada em perfis específicos Contra-indicação frequente Única opção de tratamento

14 Terapias Baseadas em Interferon DAAs 2ª Geração- Genótipo1

15 p7 DAAs 2ª Geração 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 3 UTR Inibidor da protease NS3 2ª geração: Simeprevir (SMV) Inibidor NS5A daclatasvir (DCV) Inibidor nucleotídeo NS5B: Sofosbuvir (SOF) Potência antiviral alta Ação genotípica limitada Barreirra resistência Potência antiviral alta Ação pangenotípica Barreira resistência Potência antiviral alta Ação pangenotípica Barreira resistência

16 RVS 12 (%) Genótipo 1 - SMV + PegIFN/RBV Ensaios clínicos fase III 419/ / / / 234 Virgens tratamento Recidivantes Respondedores parciais Respondedores nulos 1.Jacobson I, et al. AASLD 2013; Poster Forns X, et al. Gastroenterology 2014; 146: Reddy K, et al. Lancet Infect Dis 2015

17 RVS 12 (%) Genótipo 1 - SMV + PegIFN/RBV Impacto do Subgenótipo e do Polimorfismo na Taxa de RVS Virgens de tratamento SMV + PegIFN/RBV Pbo + PegIFN /RBV 191/ / / 84 23/ / / / / 133 Prevalência do polimorfismo Q80K por região Pacientes n/n (%) GT1a GT1b América do Norte 185/385 (48,1) 0/153 (0) Europa 73/377 (19,4) 3/877 (0,3) América do Sul 2/22 (9,1) 0/38 (0) Lenz O, et al. AASLD Abstract Jacobson I, et al. AASLD Poster 112

18 SMV + PegIFN/RBV: Eventos Adversos n (%) SMV + Peg/RBV (n=924) Pbo + Peg/RBV (n=540) Evento adverso 898 (97) 521 (96) Grau 1 ou (67) 341 (63) Grau (26) 156 (29) Grau 4 44 (5) 24 (4) Evento adverso sério 51 (6) 42 (8) Descontinuação uma droga 39 (4) 44 (8) Grau de anemia Grau 1 (9,5 10,5 g/dl) 204 (22) 129 (24) Grau 2 (8,0 9,4 g/dl) 88 (10) 66 (12) Grau 3 (6,5 7,9 g/dl) 11(1) 16 (3) Grau 4 (<6,5 g/dl) 0 0 Hiperbilirrubinemia 83 (9) 16 (3) Fotossensibilidade 27 (3) 6 (1) Manns M, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2014.

19 Genótipo 1 - SOF + PegIFN / RBV Ensaio clínico NEUTRINO Taxa de RVS em Virgens de Tratamento 168/180 36/43 47/56 6/9 G1a G1b Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013.

20 RVS 12 (%) Genótipo 1 - SOF + PegIFN/RBV US TRIO coorte (Vida Real) Virgens de tratamento Experimentados PegIFN/RBV Total Genótipo 1b Genótipo1a Dieterich D. et al. AASLD 2014 Abstract and Oral 46

21 Eventos Adversos SOF + PegIFN/RBV Evento adverso Ensaio clínico NEUTRINO SOF+ PEG + RBV (n=327) Descontinuação evento adverso 5 (2%) Fadiga 192 (59%) Cefaléia 118 (36%) Náusea 112 (34%) Exantema 59 (18%) Hemoglobina < 10 g/dl 74 (23%) Neutropenia 54 (17%) Sintomas flu-like 51 (16%) Depressão 31 (9,5%) Insônia 81 (41%) Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:

22 RVS 12 (%) Genótipo 1 - DCV + PegIFN / RBV Ensaio clínico Command-1 Virgens de Tratamento 24 sem de DCV + PegIFN/RBV ou 12 sem de DCT +PegIFN/RBV seguido por 12 sem de Peg/RBV DCV + PegIFN/RBV Placebo + PegIFN/RBV 94/ / 72 66/ / 56 27/ 31 5/ 16 G1 G1a G1b Hezode C, et al. AASLD 2012.

23 DCV + PegIFN/RBV - Eventos Adversos n (%) DCV + Peg/RBV (n=924) Pbo + Peg/RBV (n=540) Alopécia Artralgia Calafrios Tosse Inapetência Pele seca Diarréia Dispnéia Fadiga Cefaléia Sintomas flu-like Insônia Irritabilidade Hezode C, et al. AASLD 2012.

24 Esquemas Terapêuticos Genótipo 1 SMV + PR Virgens e recaída PR PR Respondedores parciais ou nulos SOF + PR SOF + PR* Critério TGR: indetectável nas semanas 4 e 12 PR DCV + PR Seguimento Duração do tratamento (semanas) * Considerar extender para 24 semanas em subgrupos com um ou mais fatores historicamente associados com menor taxa de resposta a terapias baseadas em interferon (ex. Fibrose avançada, carga viral elevada, raça negra, genótipo IL28 não CC)

25 A Era do PegIFN / RBV e 2ª Geração DAAs Diversas contra-indicações Menor duração do tratamento Eventos adversos ~ Peg/RBV Taxa de RVS mais elevada (60-90%)

26 Terapias Livres de IFN Genótipo 1

27 p7 Múltiplas Classes de DAAs 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 3 UTR Protease Polimerase Inibidores de Protease NS3 Inibidores NS5A Inibidores Nuc NS5B Inibidor não NUC NS5B Simeprevir (SMV) Paritaprevir (PTV) Daclatasvir (DCV) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OBV) Sofosbuvir (SOF) Dasabuvir (DSV) Medicações combinadas SOF + SMV SOF + DCV SOF + LDV PTV/r + OBV + DSV Classe NUC + IP NUC+ Inibidor NS5A NUC + Inibidor NS5A IP + NS5B + NNI

28 RVS12 (%) Genótipo 1- SOF + SMV ± RBV COSMOS: Virgens de tratamento e experimentados Coorte 1: F0-2 Respondedores nulos Coorte 2: F3/4 Respondedores nulo / Virgens n/n = 0 26/27 13/14 S+S+R S+S 12 sem 19/24 S+S+R 14/15 S+S 25/27 S+S+R 13/14 S+S 28/30 S+S+R 16/16 S+S 24 sem 12 sem 24 sem Perspectiva terapêutica pelo SUS: SOF+ SMV Lawitz E, et al. Lancet. 2014

29 RVS 12 (%) Genótipo 1- SOF + SMV ± RBV US TRIO Virgens de tratamento Total GT1a GT1b Não Sim Genótipo Cirrose Dieterich D. et al. AASLD 2014 Abstract and Oral 46

30 Genótipo 1- SOF + DCV ± RBV Virgens de tratamento, falha IP, não incluído cirrose Sem 1 Sem12 Sem 24 RVS12, % n = 15 SOF SOF + DCV 100 n = 14 SOF + DCV 100 Virgens tratamento (N = 126) n = 15 n = 41 SOF + DCV + RBV SOF + DCV n = 41 SOF + DCV + RBV 95 Falha IP (TVR/BOC) (N = 41) n = 21 SOF + DCV 100 n = 20 SOF + DCV + RBV 95 Perspectiva terapêutica pelo SUS: SOF+DCV Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:

31 Genótipo 1- SOF + DCV ± RBV SOF +DCV N=317 SOF +DCV +RBV N=92 RVS 4 (%) 12 s 24 s 12 s 24 s Sem cirrose Cirrose Virgens de tratamento Tratamento experimentados EAP França- Hepather N= 409; 78% cirrose (95 indivíduos com cirrose descompensada) 20/20 47/47 (100) (100) 26/34 (76,5) 27/31 (87,1) 19/23 (82,6) 203/216 (94,0) 47/53 (88,7) 203/210 (96,7) 3/3 (100) 9/9 (100) 4/4 (100) 8/8 (100) 18/18 (100) 59/60 (98,3) 14/14 (100) 65/66 (98,5) Pacientes sem cirrose: SOF + DCV Pacientes com cirrose ou experimentados: SOF + DCV + RBV 12 semanas Stanislas Pol EASL 2015

32 RVS12 (%) Genótipo 1- SOF + DCV + RBV ALLY 1: Cirrose avançada ou recorrência pós transplante hepático Virgens e experimentados 12 semanas de tratamento, mediana da dose de RBV 456 mg na coorte com cirrose avançada e 478 mg na coorte pós transplante 39/41 37/45 Cirrose avançada Pós-TX Poordad F, et al. EASL 2015

33 RVS12 (%) Genótipo 1- PTV/r/OBV DSV ± RBV Pearl III e Pearl IV: pacientes sem ch e virgens de tratamento Pearl III genótipo 1 b Pearl III genótipo 1 a 99,5 99 Com RBV Sem RBV Com RBV 12 semanas de tratamento Sem RBV. Ferenciu NEJM 2014; 370 (21)

34 RVS12 (%) Genótipo 1- PTV/r/OBV + DSV + RBV TURQUOISE II: Cirrose 12 sem 24 sem Subgenótipo 1a Subgenótipo 1b ,2 92,9 93, ,0 92, , n/n = 0 59/ /56 14/ 15 13/ 13 11/ 11 10/ 10 40/ 50 Virgem Recaída Parcial Nulo 39/ / 22 18/ 18 25/ 25 20/ 20 Virgem Recaída 6/7 3/3 14/ 10/ Parcial Nulo Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:

35 RVS12 (%) Genótipo 1- SOF/LDV ± RBV ION-1: Virgens de Tratamento ,5 96, Sem cirrose Cirrose 20 n/n = 0 179/ / 33 SOF/LDV 178/ / 33 SOF/LDV + RBV 181/ / 32 SOF/LDV 12 Sem 24 sem RBV sem benefício SOF/LDV 12 semanas 179/ / 36 SOF/LDV + RBV Afdhal N, et al. N Engl J Med.

36 RVS12 (%) Genótipo 1- SOF/LDV ± RBV ION-2: Tratamento Experimentados Sem cirrose Cirrose 20 n/n = 0 83/ 87 19/ 22 SOF/LDV 89/ 89 18/ 22 SOF/LDV + RBV 86/ 87 22/ 22 SOF/LDV 88/ 89 22/ 22 SOF/LDV + RBV 12 sem 24 sem Ausência de cirrose associou-se significativamente com RVS 12 em análise multivariada (OR: 5.1; P =.012) Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:

37 SMV, SOF, DCV SMV SOF DCV Posologia 1 cp dia (150 mg) Com alimentos 1 cp dia (400 mg) Com alimentos 1 cp dia (60 mg) Com ou sem alimentos Metabolização Hepática Hepática Hepática Excreção Biliar Renal Fecal Interação medicamentosa Com indutores ou inibidores da CYP3A Reduzida Com indutores ou inibidores da CYP3A Ajuste renal ClCr > 30 Não Não Não Cirrose descompensada Eventos adversos + frequentes Não recomendado Sim Sim Exantema, prurido, náuseas, hiperbilirrubinemia Cefaléia, fadiga, náuseas Fadiga, cefaléia, náuseas

38 EASL Terapias livre de IFN Genótipo 1 Virgens ou falha Peg/RBV Sem cirrose Cirrose Falha IP 1ª geração SOF + SMV 12 s sem RBV 12 s com RBV ou 24 s sem RBV Não recomendado para falha a IP SOF + DCV 12 s sem RBV 12 s com RBV ou 24 s sem RBV 12 s com RBV SOF/LDV 8-12 s sem RBV 12 s com RBV ou 24s sem RBV s ou 24 s com RBV se fatores preditivos negativos 12 s com RBV PTV/r /OBV + DSV G1a: 12 s com RBV G1b: 12 s, sem RB G1a:24 s com RBV G1b: 12 s com RBV Não recomendado para falha a IP

39 Perspectivas Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções Tratamento Genótipo 1 F2 (+ 3 anos), F3 e F4 SOF + SMV por 12 semanas SOF + DCV por 12 / 24 semanas

40 Tratamento Genótipos 2 e 3

41 RVS 24 (%) Genótipos 2 e 3 - PegIFN + RBV Virgens de tratamento - GT2 n=1.025; GT3 n=1.259 Sem Cirrose Com Cirrose Esquema terapêutico disponível pelo SUS para pacientes com infecção pelos genótipos 2 e 3 Marcellin P, Cheinquer H, et al. Hepatology. 2012; 56:

42 Genótipo 2 Esquemas Terapêuticos com DAAs

43 RVS 12 (%) Taxa de RVS Genótipo 2 Virgem de tratamento Estudo FISSION SOF + RBV 12 s PegIFN + RBV 24 s n/n = 0 58/59 44/54 10/11 8/13 Sem cirrose Cirrose Perspectiva terapêutica pelo SUS: SOF+RBV Gane E, et al. EASL Abstract 5.

44 RVS12 (%) Taxa de RVS Genótipo 2 Estudos FUSION/POSITRON: SOF + RBV por 12 semanas Sem cirrose Cirrose /26 6/10 23/23 7/9 85/92 16/17 0 SOF + RBV (12 sem) SOF + RBV (16 sem) SOF + RBV (12 sem) IFN experimentado Inelegível IFN Aumentar a duração do tratamento para 16 semanas parece aumentar a taxa de RVS em pacientes com cirrose e IFN experimentado Jacobson I et al. New Engl J Med 2013;368:

45 Taxa de RVS Genótipo 2 Estudo TRIO (vida real) : SOF + RBV por 12 semanas Total Virgem Experimentado Sem cirrose Total Virgem Experimentado Cirrose Dieterich D et al. AASLD Oral presentation 46

46 RVS12 (%) Taxa de RVS Genótipo 2 SOF + PegIFN/RBV por 12 semanas Sem cirrose 80 Cirrose /9 13/14 0 Lawitz E et al. Hepatology 2014

47 RVS 12 (%) Taxa de RVS Genótipo 2 SOF/DCV + RBV 12 semanas ESTUDO ALLY-1 (FASE 3) SOF/DCV + RBV 12 semanas Cirrose avançada ESTUDO FASE 2 SOF/DCV + RBV 24 semanas 4/5 24/26

48 Recomendações EASL Genótipo 2 SOF + PR SOF + PR Independente da presença de cirrose SOF + RBV SOF + RBV 12 semanas sem cirrose semanas com cirrose DCV + SOF Independente da presença de cirrose Duração do tratamento (semanas)

49 Perspectivas Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções Tratamento Genótipo 2 F2 (+ 3 anos), F3 ef4 SOF + RBV

50 Genótipo 3 Esquemas Terapêuticos com DAAs

51 RVS 12 (%) RVS12 (%) Taxa de RVS Genótipo 3 FUSION: 12 s de SOF/RBV FUSION: 16 s de SOF/RBV VALENCE: 24 s de SOF/RBV LONESTAR-2: SOF + PegIFN/RBV por 12 s Total Cirrótico Sem cirrose n/n 0 = 14/ 38 25/ 40 87/ 100 Sem cirrose 19 5/ 26 14/ 23 Cirrose 27/ / 24 10/ 12 10/ 12. Lawitz E, et al. AASLD 2013.

52 SVR12 (%) RVS-12 (%) Taxa de RVS Genótipo 3 ESTUDO VALENCE em GT3 (SOF + RBV por 24 semanas) Interrupção por EAs: 1% / /250 87/92 12/13 Global Virgem, Virgem, 85/98 Experimentado 29/47 Experimentado Sem cirrose Com cirrose Sem cirrose Com cirrose Menor chance de RVS em GT3 difíceis (cirrose/experimentado) Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014

53 RVS12 (%) Taxa de RVS Genótipo 3 Estudo Boson SOF + RBV 16 s SOF + RBV 24 s SOF + PegIFN/RBV 12 s n/n = 0 58/ 70 65/ 72 68/ 71 12/ 21 Virgem de tratamento 18/ 22 21/ 23 Sem cirrose Cirrose Sem cirrose Cirrose 41/ 54 44/ 54 49/ 52 17/ 36 26/ 34 30/ 35 Tratamento experimentado Foster GR, et al. EASL Abstract LO5

54 RVS12 (%) Taxa de RVS Genótipo 3 ESTUDO ALLY-3 em GT3 (SOF + DCV por 12 semanas) Interrupção por EAs: 0% Sem cirrose Cirrose n/n = 0 105/ / 32 Total 73/ 75 11/ 19 Virgens de tratamento 32/ 34 9/ 13 Tratamento experimentados Perspectiva terapêutica pelo SUS: SOF+DCV genótipo 3, estágios de fibrose 2, 3 e 4 Nelson DR et al.. Hepatology. 2015

55 Taxa de RVS Genótipo 3 ESTUDO DE VIDA REAL NA FRANÇA SOF + DCV =12% 12 semanas 24 semanas Cirrose Sem cirrose Uso de SOF/DCV por 24 semanas (± RBV) melhor em pacienets GT3 com cirrose avançada Hezóde C, et al. EASL, 2015

56 Recomendações EASL Genótipo 3 SOF + PR SOF + PR SOF + RBV 0 0 Terapia sub-ótima em pacientes com cirrose e tratamento experimentados DCV + SOF 00 Pacientes sem cirrose DCV + SOF + RBV DCV + SOF + RBV Pacientes virgens ou tratamento experimentados com cirrose tratamento por 24 semanas Duração do tratamento (semanas)

57 Perspectivas Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções Tratamento Genótipo 3 F2 (+ 3 anos) F3/F4 SOF + DCV

58 Recomendações Coinfecção HCV/HIV EASL e AASLD/IDSA/IAS-USA Alta prioridade para tratamento, devida a alta chance de complicações (Recomendação A1) (EASL) Os mesmos esquemas de tratamento podem ser usados em monoinfectados HCV ou coinfectados HCV-HIV, dados os resultados de RVS idênticos (Recomendação A1) (EASL) 58

59 Interações Medicamentosas DAA e TARV Interações não clinicamente significativas Potencial interação Não devem ser coadministradas Atazanavir/r Darunavir/r Lopinavir/r Efavirenz Raltegravir Elvitegravir/cobi Dolutegravir Maraviroc SMV SOF DCV DCV 30 mg DCV 90 mg DCV 30 mg

60 Terapias Livres de IFN O tratamento tornou-se mais fácil mas o paciente não O melhor caminho (tratamento) depende da localização (característica) de cada indivíduo Não respondedor PegIFN / RBV/IP Não respondedor PegIFN / RBV RVS % Virgem de tratamento Sem CH Comorbidades CH Child A Medicações concomitantes G 3 G 2 CH Child B CH Child C G 1b G 1a Pré TX Pós Tx

61 O Tratamento da Hepatite C Obrigada a todos os autores e personagens dessa história A históaia continua