Tratamento da Coinfecção. Prof. Marcelo Simão Ferreira Disciplina de Infectologia Faculdade de Medicina - UFU

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1 Tratamento da Coinfecção HCV-HIV Prof. Marcelo Simão Ferreira Disciplina de Infectologia Faculdade de Medicina - UFU

2 Epidemias de HCV & HIV HIV Hep C 25-30% HIV [ HCV+ 10% HCV+ [ HIV+ 4-5 milhões Soriano. Hepatology Reviews, 1:2, 2004 Stanislas P and Soriano V CID 47, 2008

3 Prevalência de HCV / HIV no Brasil HCV/HIV 16% UDE 83,7% Uberlândia 16% UNIFESP 17,5% SP-Casa da Aids 17,7% Campinas 53,8% Santos 36,2% Santos 84,8%-UDE HCV/HIV 53,8% UDE 88,2% Brasil AIDS HCV/HIV 21% 1. Monteiro MR., et al., Rev Soc Bras Med Trop Mendes-Correa., et al., Rev Inst Med Trop SP Pavan MH. et al., Braz J Infect Dis Segurado AC. et al., AIDS Patient Care STDS Vogler IH. Et al., Rev Inst Med Trop SP Treitinger A. et al., Braz J Infect Dis. 2000

4 Casos confirmados de hepatite C segundo agravo associado HIV/aids. Brasil, % 12% 72% Sim Não Ignorado Total de casos acumulados ( ): FONTE: Casos de hepatites virais: Sinan/SVS/MS. NOTAS: (1) Foram considerados casos confirmados aqueles que apresentaram os testes anti-hcv e HCV-RNA reagentes; (2) casos notificados no SINAN até 31 de dezembro de 2010; (3) dados preliminares para EXECUÇÃO: Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais.

5 Mortality Due to HCV-Related Disease (%) ESLD is Causing an Increased Proportion of Deaths Among HIV Patients % (35/305) 35% (16/46) 11.5% (3/26) 50% (11/22) 45% 4.8% 1.5% (15/312) (9/20) Pre-HAART Post-HAART (21/1426) Brescia, Italy 1 Boston, USA 2 Madrid, Spain 3 France 4 14% (38/265) 1 DiPerri G, et al. 8 th CROI. Chicago, Abstract Bica I, et al. Clin Infect Dis. 2001;32: Soriano V, et al. Eur J Epidemiol. 1999;15: Rosenthal E, et al. AIDS. 2003;17:

6 Liver-Related Deaths in HIV+ from Developed Countries person-years of follow-up in HIV deaths (5.3%; 1.6 per 100 person- years); 14.5% were from liver-related causes à 2% HBV 10% HCV Non Liver HCV 10% 86% Related (LR) LR 14% HBV other 1% 2% 1% The D:A:D study Arch Intern Med 2006

7 Progression to cirrhosis 4682 patients Hazard function HIV-HCV 701 Alcohol 812 HBV 382 Hemochromatosis 2313 HCV 93 Steatosis BMI> PBC Age in years Poynard, T. et al., (2003) A comparison of fibrosis progression in chronic liver disease. Journal of Hepatology 38:

8 Mortality HIV-Monoinfected and HCV-Coinfected With and Without Decompensated Cirrhosis Bruno R. et al JAIDS 2007

9 Carcinoma hepatocelular em co-infectados HCV/HIV (Brän et al, 2008) n 6 centros envolvidos (EUA) CHC HIV x 226 CHC HIVΘ n HIV menor idade (52 x 64 a) p < n HIV VHB e VHC (97% x 73%) p < n HIV mais sintomáticos (51% x 38%) p = n HIV á α1 fetoproteína (227 x 51) ng/ml p = n Child-Push Score = (7.0 x 7.5) p = 0.05 n Ocorrência mais rápida após a infecção (26 x 34 a) p = n Sobrevida igual (6.9 x 7.5 a) p = 0.44 Conclusão: HIV com CHC são + jovens, tem vírus associado, tem evolução rápida, mas a sobrevida não difere dos HIVΘ

10 Carga viral do HIV é um preditor independente de progressão para fibrose n 274 HCV-HIV co-infectados n 382 HCV mono-infectados 0,16 0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 0,128 P = 0,29 P = 0,52 0,136 0,128 0,122 HCV HCV-HIV HCV HIV RNA < 400 P = 0,01 0,151 HIV RNA 400+ Brau N et al. J Hepatol. 2006;44:47-55.

11 Cura espontânea hepatite crônica pelo VHC em HIV sob TARV (Vispo et al, EASL, 2014 P 750) n Análise retrospec.va HIV clinic Madri - Spain n 2366 HIV 618 (26%) an. HCV com 387 (62%) RNA- VHC n 231 pac eliminaram o VHC a) 86% (198) com tratamento an.- viral b) 14% (33) espontâneo!!! n 8 pac.nham infecção pelo VHB concomitante interferência viral (VHBxVHC) n Restante TARV CD4 imunoclearence do VHC n Todos eram IL28B- CC!! n Combinações IL28B- CC E TARV pode levar à eliminação espontânea do VHC

12 HIV HCV(Reiberger et al 2010) Razões para a rápida progressão da doença em pacientes coinfectados: ü A co-infecção com o HIV desvia a resposta imune ao HCV para uma padrão do tipo Th2, e as citocinas Th2 aumentam a fibrogênese; ü A permanente ativação e desregulação do sistema imune pelo HIV poderia acionar e aumentar a reposta celular citotóxica dos linfócitos T dirigida contra os hepatócitos infectados pelo HCV; ü Dados recentes: efeito pró-fibrogênico direto das proteínas do envelope do HIV; ü Co-infecção HIV-HCV ou imunossupressão após transplante hepático à efeito citotóxico direto do HCV, provavelmente pela alta replicação viral; ü Hepatotoxicidade pela HAART.

13 Esteatose hepática 57 biópsias HCV-HIV (Infectologia-UNIFESP) 49,1 % com esteatose

14 Prevalência & gravidade da esteatose e fibrose em co-infectados HCV-HIV n Estudo prospectivo, 154 HCV-HIV e 554 HCV n Pacientes co-infectados tinham: n Mais esteatose de qualquer grau (72% vs 52%, p < 0,001) n Mais esteatose grau 2 ou 3 (48% vs 20%, p < 0,001) n Mais F3 ou F4 (43,5% vs 30%, p = 0,002) n Taxa de progressão mais rápida (0,13 vs 0,07 U/ano, p<0,001) n Esteatose grave associada com progressão para fibrose mais acelerada Gaslightwala I and Bini EJ. J Hepatol. 2006;44:1026

15 Testes físicos Avaliação inicial de fibrose em portadores do HCV Biópsia Biomarcadores Fontaine H et al. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:504-9

16 30 biópsias HCV-HIV Infectologia UFU-Borges,2008 F0/1=57,4% F2=9,5% F3=23,8% F4=9,5%

17 FibroScan para o diagnóstico da cirrose hepática Autores Ledinghen Vergara Fraquelli Ganne N de pacientes Cirrose F4 23.6% 38.5% 12% 15.5% Etiologia HCV/HIV HCV/HIV Todas Todas Cut-offs (KPa) Sensibilidade 100% 93% 91% 80% Especificidade 92.7% 88% 89% 95% VPP 100% 86% 53% 74% VPN 82% 94% 98% 96% AUROC

18 Hepatite C aguda em pacientes HIV positivos (Schnuriger et al, AIDS, 2009) v Estudo perspectivo detectar hepa.te C aguda no seguimento de 15 meses; tratar após o 3º mês de doença sem clearence viral v 38 HIV posi.vos com hep.aguda C; genó.pos 1 e 4 predominaram; 13%.veram clearence espontâneo do VHC e 20 foram tratados (PEG- IFN+RBV) com 13 (65%) com RVS; v Hepa.te C aguda em coinfectados e frequente e se caracteriza por um baixo clearence espontâneo e resposta menor ao tratamento para o VHC

19 Reinfecções em pacientes HIV sob VHC com elevados índices de clearence espontâneo (Ingilez et al, EASL, 2014 P 781) n n n n n A cura da hepa.te C não traz imunidade!! Estudo de coorte de HSH que.veram hepa.te C aguda desde pac curados (espontâneo ou sob tratamento): a) 113 (17,5%).veram 2º episódio (genó.po diferente em 55%) 162 sem/ mais tarde (maioria G1-71%) b) 19 pac.veram um 3º episódio 122 sem mais tarde (50% novo GEN) c) 3 pac 4º episódio 52 sem mais tarde Clearence do VHC espontâneo: 1º episódio: 14,5%; 2º episódio: 16,8%; 3º episódio: 47% Importante: quem clareou o VHC em episódios prévios, clareou mais nos subsequentes

20 Quais pacientes HIV + são candidatos para tratamento de HCV? n Todos pacientes devem ser considerados n Nível de CD4: n Idealmente > 350 céls/µl n Entre 200 e 350 céls/µl considerar n < 200 céls/µl a princípio, não tratar n Doença hepática descompensada não tratar n Pacientes com cirrose compensada n Child-Pugh A devem ser tratados n ALT normal não contra-indica tratamento HCV-HIV Consensus. AIDS 2004; 18: 1-12

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22 Contra-indicações ao tratamento da hepatite C na co-infecção HIV/HCV (Sulkowski, 2008) n Gravidez n AIDS não controlada (replicação do HIV mantida) n Descompensação hepática (Child C) n Outras comorbidades (câncer, DCV, etc) n Depressão grave n Citopenias graves (Hb < 10,5 g%; neutrófilos < 1000 cels/mm 3 ; plaquetas < /mm 3 n Insuficiência renal n Doença autoimune associada

23 SVR p< AIDS 2010 p= % 81% 75% p=0.001 p= % 67% 38% 30% 25% CC CT/TT CC CT/TT CC CT/TT CC CT/TT All HCV-1 HCV-3 HCV

24 Estudos controlados de tratamento Estudo Apricot Ribavic Laguno et al Presco N de pacientes Peg-IFN (dose) 180 µg/sem (α2a) 1,5 µg/kg /sem (α2b) µg / sem (α2b) 180 µg/ sem (α2a) Ribavirina 800 mg/d mg/d 800 mg/d 1,0-1,2 g/d Duração (sem) CD4/mm 3 (mediana) da co-infecção HIV/HCV HIV-RNAΘ (%) HAART (%) Genótipo 1 (%) RVS G1 (%) RVS G2,3 (%) RVS: Resposta virológica sustentada; G: genótipo; Peg-IFN-intérferon peguilado HAART: terapia anti-retroviral combinada; Sem: semana

25 Resposta de fim de tratamento (RFT), resposta virológica sustentada (RVS) e taxa de recidiva (TR) de acordo com HCV RNA na semana 4 Genótipo HCV HCV RNA Semana 4 N (%) RFT (%) RVS (%) TR(%) 1 or 4 N=66 <100 IU/mL >100 IU/mL 16 (24) 50 (76) 13 (81) 13 (26) 13 (81) 0 8 (16) 38 2 or 3 N=36 <100 IU/mL >100 IU/mL 20 (56) 16(4 4) 18 (90) 11 (69) 17 (85) 6 6 (38) 46 Crespo M et al Journal of Viral Hepatitis, 2006

26 Mudança na média do CD4 basal Mudanças na contagem média de CD4 (cels/mm 3 desde o baseline BL IFNα2a + RBV (n = 174) PEG-IFNα2a + placebo (n = 196) PEG-IFNα2a + RBV (n = 217) Tempo (semanas) Pacientes tratando 48 semanas Torriani FJ et al, N Engl J Med 2004;351,438 26

27 Mudança na média do HIV-RNA desde o baseline (todos) Mudança na carga viral do HIV ( log 10 ) BL IFNα2a + RBV (n = 174) PEG-IFNα2a + placebo (n = 196) PEG-IFNα2a + RBV(n = 217) Tempo (semanas) Pacientes recebendo 48 semanas de terapia Torriani FJ et al, N Engl J Med 2004;351,438

28 Interações entre anti-retrovirais e RBV n ddi está proscrito n Risco de pancreatite, acidose lática e decompensação (em cirróticos) n AZT deve ser evitado (anemia) n Uso de ABC com RBV pode ser deletério n Perda de peso acentuada n Simulando rápida progressão de lipoatrofia (d4t) n Provavelmente resultado de potencialização da toxicidade mitocondrial à RBV por alguns análogos de nucleosídeos

29 Long-term Follow-up of HIV-Infected Patients with HCV Treated with Interferon-Based Therapies Liver-related complications and deaths (%) 15% 10% 5% 0% SVR, n=77 NR, n=274 SVR NR Years Soriano et al. Antivir Ther 2004; 9:

30 Telaprevir e Boceprevir em Co-Infectados Virgens de Tratamento P-30

31 Desafios para usar os DAAs na coinfecção HCV-HIV n Carga viral mais elevada. Mais falhas virológicas? n Seleção mais rápida de resistência? n Interações medicamentosas n Sobreposição de toxicidades (Rash e anemia) n Adesão aos múltiplos fármacos e pílulas n Custo adicional

32 Study 110: Telaprevir in HIV/ Part A: no ART HCV Patients T/PR TVR + PR PR Follow-up SVR PR48 (control) Pbo + PR PR Follow-up SVR Part B: ART (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC) T/PR TVR + PR PR Follow-up SVR PR48 (control) Pbo + PR PR Follow-up SVR Weeks Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 146LB

33 Study 110: Demographics and Baseline Characteristics Part A Part B No ART EFV/TDF/FTC ATV/r + TDF + FTC/ 3TC Gender, n (%): Male Race, n(%) Caucasian Black/African American Ethnicity, n (%) Hispanic T/PR N=7 PR N=6 6 (86) 4 (67) 2 (29) 4 (57) 3 (43) Age, median years (range) 39 (34-51) BMI, median kg/m 2 (range) 29 (22-37) HCV RNA 800,000 IU/mL**, n (%) HCV Genotype Subtype*, n (%) 1a 1b HIV RNA median copies/ml (range) 7 (100) 3 (43) 4 (57) 1495 (155-53,450) CD4+ median cells/mm 3 (range) 604 ( ) 3 (50) 3 (50) 2 (33) 48 (43-65) 31 (26-37) 5 (83) 3 (50) 2 (33) 267 (25-21,950) 672 ( ) T/PR N=16 16 (100) 12 (75) 3 (19) 5 (31) 48 (31-57) 24 (21-32) 13 (81) 12 (75) 4 (25) PR N=8 7 (88) 5 (62) 3 (38) 1 (12) 47 (31-53) 23 (19-29) 7 (88) 6 (75) 1 (12) T/PR N=14 12 (86) 12 (86) 2 (14) 3 (21) 54 (37-60) 24 (23-33) 10 (71) 11 (79) 3 (21) PR N=8 7 (88) 7 (88) 1 (12) 3 (38) 39 (26-53) 25 (22-30) 7 (88) 5 (62) 3 (38) <50 <50 <50 < ( ) 514 ( ) 492 ( ) 535 ( ) Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 146LB

34 Study 110: Undetectable HCV Percent of patients with HCV RNA Undetectable n/n = RNA at Week 4 (RVR) /7 12/16 9/14 0/6 1/8 0/ No ART EFV/TDF/FTC ATV/r + TDF + FTC/3TC TVR + PR PR Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 146LB

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36 Sustained virologic response at 12 weeks after stopping therapy, based on an analysis of a phase IIa study of telaprevir plus combined pegylated interferon alfa (PegIFN) and ribavirin for the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection in human immunodeficiency virus infected patients. Sulkowski M S J Infect Dis. 2013;207:S26-S32 Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2013.

37 Eventos Adversos Mais Comuns T/PR (N=37) PR (N=22) Fadiga 38% 41% Nausea Prurido 35 5 Cefaléia Tonturas 22 5 Rash Anemia Vômitos 19 9 Diarréia Calafrios Sulkowski MS, et al. 18 th CROI, Boston, MA; Abstract 146LB.

38 BOC + PEG/RBV em HCV/HIV Phase II, BOC-double-blinded 800mg TID, PEG2b 1.5µg/kg QW/RBV WB HIV VL <50 HCV GT1 naïve n=100 (2:1) Weeks Lead-in PEG2b +RBV PEG2b +RBV Placebo + PEG2b + RBV* 44 wk Boceprevir + PEG2b + RBV 44 wk Follow-up SVR-24 wk Follow-up SVR-24 wk " Futility rules: W12: <2 log 10 decline; W24: HCV RNA LLOQ " BL characteristics were well balanced, but cirrhosis: 1-control, 4-BOC BOC Boceprevir, PEG/RBV Pegylated interferon/ribavirin, LLOQ Lower limit of quantification Sulkowski M, et al. 49TH IDSA, 2011; Abstract. LB-37 Sulkowski M et al. Lancet Infect Dis Jul;13(7):

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40 Sustained virologic response at 12 weeks after stopping therapy, based on an analysis of a phase IIa study of boceprevir plus combined pegylated interferon alfa (PegIFN) and ribavirin for the treatment of hepatitis C virus (HCV) infection in human immunodeficiency virus infected patients. Sulkowski M S J Infect Dis. 2013;207:S26-S32 Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2013.

41 Resposta virológica sustentada e tolerância ao boceprevir/telaprevir + PEG/RIBA em coinfectados HIV/ HCV: achados de vida real (Baum Garten et al, 2014,EASL- p.1146) n Avaliação de 114 coinfectados tratados na Alemanha (58 narve / 56 não respondedores) a) 44 pac PEG/RIBA (180 µg) b) 65 pac PEG/RIBA / TELAPREVIR c) 05 pac PEG/RIBA / BOC. n Idade (m): 43.4 a; 95% masc.; 8% cirró.cos; 67.5% com CV > UI/ml n 80% HIV indetectável; 86% CD4 > 35O/mm 3 n RVS: 38% PEG/RIBA; 60% PEG/RIBA/TELA; 3/5 BOC/RIBA/ PEG n Efeitos adversos foram os previsíveis sem descon.nuação do tratamento; eficácia similar aos monoinfectados

42 Eventos Adversos Mais Comuns PEG2b/RBV N=34 PEG2b/RBV+BOC N=64 Neutropenia 6% 19% Disgeusia 15% 28% Vômitos 15% 25% Febre 21% Cefaléia 12% Diminuição apetite, 18% Anemia, qualquer grau 26% Anemia, grave 6% Anemia, com discontinuação 3% 34% 28% 30% 41% 3% 2%

43 Tratamento de coinfectados HCV/HIV com a combinação de sofosbuvir/ledipasvir (combinado fixo) (Osenusi et al, EASL, 2014) n 50 pac. Coinfectados HIV/VHC; infecção pelo HIV estável com TARV; n 2 grupos: a) TARV naive, não progressores 25 pac b) TARV pac falhados TDF, FTC ; RALT/RPV 25 pac n Tratamento com sofosbuvir/ledipasvir (400 mg/90 mg 1x ao dia por 12 semanas n Resposta na semana 4 em ambos os grupos (RVR): 100% n Resposta na semana 12: 100% em ambos os grupos

44 Sofosbuvir em pacientes coinfectados: avaliação da anemia (Naggie et al, EASL, P 1173) Parâmetros Sof + RBV 12 sem Sof + RBV 24 sem Sof +PEG + RBV 12 sem Pacientes (N) Hb basal (9%) Hb final ro (5%) Hb < 10 g% (%) Redução RBV (%)

45 Study design. - FALDAPREVIR Dieterich D et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014;58:

46 (A) Dieterich D et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014;58:

47 Sustained virologic response (SVR) rates in relation to time taken to achieve undetectable HCV RNA. A shorter time to achieve undetectable HCV RNA was associated with higher likelihood of SVR. Dieterich D et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014;58:

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49 Survival HCV-HIV co-infected liver transplant recipients a (D. Samuel et al, 2008) Author, year, country N Patient survival 1 year (%) 2 year (%) 3 year (%) 5 year (%) Mortality attributed to recurrent HCV (%) Norris, 2006, UK [44] Castells, 2007, Italy [40] Neff, 2003, US [22] Vennarecci, 2006, Italy [49] Duclos-Vallee, 2007, France [27] de Vera, 2007, US c [30] 12 b Miro, 2008, Spain [51] a Limited to studies reporting results on 5 transplant recipients b Survival for entire cohort of which 11/12 were HCV+ c Some overlap of patients with Nelf, 2003, US [24]