Reconstituição Imune: Como Otimizá-la
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- Eugénio Moreira Mota
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1 Reconstituição Imune: Como Otimizá-la Esper G, Kallás Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia LIM-60 Programa de PG em Alergia e Imunopatologia Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo Instituto de Investigação em Imunologia Pós-Graduação Alergia e Imunopatologia
2 Contagem de linfócitos T CD4+ após TARV: identificação do problema Recuperação concordante: CD4 > 500 céls/mm 3 Recuperação discordante: CD4 < 500 céls/mm 3 Kelley et al, Clin Infect Dis 2009
3 Frequência de discordantes Autores Ano Critério Frequência Piketty et al, 1998 <500 após 12 meses 17% Grabar et al, 2000 Aumento <50 após 6 meses 17% Kaufmann et al, 2002 <500 após 4 anos 23% Dronda et al, 2002 Aumento <100 após 2 anos 17% Florence et al, 2003 Aumento <50 após 6 meses ou <75 após 12 meses 29% Kaufmann et al, 2005 <500 após 12 meses 36% Moore et al, 2005 Aumento <50 em 3-9 meses 15% Nicastri et al, 2005 Aumento <100 após 12 meses 16% Gutierrez et al, 2008 Aumento <50 após 12 meses 17% Tan et al, 2008 Aumento <50 em 3-9 meses 9% Kelley et al, 2009 <500 células/mm 3 após 10 anos 25 a 44%
4 Consequências Risco aumentado de desenvolvimento de doenças definidoras de AIDS, não definidoras de AIDS e morte Piketty J Infect Dis 2001 Kaufmann Clin Infect Dis 2005 Moore AIDS 2006 Baker J AIDS 2008 Moore Clin Infect Dis 2008 Tan J AIDS 2008 Gazzola Clin Infect Dis 2009 Takuva J Int AIDS Soc 2014
5 Quais são as causas da pior recuperação imune em pacientes após TARV
6 Causas de pior recuperação imune Causas clínicas Maior idade Viard J Infect Dis 2001 Kaufmann AIDS 2002 Coinfecção com vírus da hepatite C Nunez Clin Infect Dis 2006 Korner Clin Sci 2009 Peters J AIDS 2009 Menor nadir de células T CD4+ Egger Lancet 2002 Kaufmann AIDS 2002 Kaufmann Clin Infect Dis 2005
7 Nadir de células T CD4+ e resposta a TARV
8 Causas de pior recuperação imune Causas imunológicas Função reduzida da medula óssea e/ou timo Teixeira AIDS 2002 Kaufmann Clin Infect Dis 2005 Benveniste J Infect Dis 2005 Marchetti AIDS 2006 Rajasuriar J Infect Dis 2010 Aumento da destruição de linfócitos T CD4+ Benveniste J Infect Dis 2005 Marchetti AIDS 2006 Massanella AIDS 2010 Translocação de produtos bacterianos do intestino Marchetti AIDS 2008
9 Causas de pior recuperação imune Causas virológicas Permanente replicação viral em baixos níveis Sharkey Nature Med 2000 Kichen J Virol 2004 Causas genéticas Genes relacionados a melhor resposta de CD4 Woelk AIDS 2010 Antirretrovirais Toxicidade mitocondrial Negredo AIDS 2004
10 Há outras características da responta immune que separa os grupos
11 Bons respondedores
12 Maus respondedores
13 Seleção de casos
14 Respondedores Não respondedores Carga viral (copias/ml) Median IQR Median IQR 64,300 26, ,000 12,277 3,910 17,300 Células T CD Células T CD Razão CD4/CD8 0,25 0,22-0,30 0,78 0,24-0,89 % monócitos 15,9 12,8-17,2 22,2 15,9-23,2 % células B 5,05 2,12-5,79 6,16 5,05-7,92 % células NK 5,86 2,61-8,76 7,25 6,72-8,04 % T CD4+ ativados 0,18 0,04-0,22 0,08 0,04-0,09 % T CD8+ ativados 0,98 0,85-1,05 0,66 0,55-1,83 % CD57+ em CD4+ 5,4 1,6-9,1 0,67 0,41-1,44 % CD25+ em CD4+ 5,5 5,1-7,0 10,6 4,4-14,7 % CD57+ em CD8+ 25,9 23,5-27,0 15,9 5,70-32,0 % CD25+ em CD8+ 8,9 5,5-9,2 8,02 4,18-14,05
15 o que fazer
16 Particularizar o tratamento? Não está claro se devemos particularizar a escolha do tratamento de acordo com o paciente Níveis basais de linfócitos T CD4+? Idosos? Mulheres? Uso de agentes imunossupressores concomitantes? Avaliar ativação celular? Infecção aguda?
17 Medidas para melhorar a recuperação de células T CD4+ Intensificar o tratamento? Mudar o tratamento antirretroviral? Controlar ativação celular?
18 Intensificação de tratamento
19 Intensificação de tratamento Hatano et al. J Infect Dis 2011
20 Intensificação de tratamento
21 Intensificação de tratamento Sem efeito significativo!
22 Mudar o tratamento? Retirar Zidovudina? Retirar análogos de nucleosídeos?
23 Ativação celular Maior ativação de linfócitos T CD8+ está associada a menor ganho de linfócitos T CD4+ Hunt et al. J Infect Dis 2003
24 Conclusões Casos discordantes constituem uma fração significativa dos pacientes que apresentam resposta virológica após HAART Os baixos valores de linfócitos T CD4+ estão correlacionados a maior morbidade A causa parece ser multifactorial O melhor remédio é o tempo Ainda não há intervenção efetiva para reverter o efeito: precisamos de novos estudos e idéias
25 Hipótese: translocação de produtos bacterianos piora a recuperação Brenchley, Nat Med, 2006
26 Projeto de pesquisa Discordantes imunes: linfócitos T CD4+ < 500 céls./ml após dois anos do primeiro esquema de TARV Lactobacillus casei diariamente Avaliação Recuperação de linfócitos T CD4+ em 12 semanas Ativação cellular Células NK Microbioma Esper Kallas e Simone Tenore
27 Agradecimentos Mariana Sauer Helena Tomiyama Lia Marçal Priscilla Costa Marjorie Rapozo Zelinda Nakagawa Lilian Ferrari Natalia Cerqueira Maria Candida Dantas Lucio Gama Kelly Benedict Doug Lauffenburger Peter Hunt Simone Tenore
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