II FÓRUM DE HIV E HEPATITES VIRAIS DA SOCIEDADE PAULISTA DE INFECTOLOGIA. 24 de Outubro de 2015

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1 II FÓRUM DE HIV E HEPATITES VIRAIS DA SOCIEDADE PAULISTA DE INFECTOLOGIA 24 de Outubro de 2015

2 Tratamento de HCV genótipo 1 em não cirróticos Jorge Senise Ambulatório de Hepatites Virais da EPM - UNIFESP Centro de Hepatites Virais de São Caetano do Sul

3 Indicações Terapêuticas em não Cirróticos Coinfecção com HIV, independente do grau de Fibrose Manifestações extra-hepáticas com acometimento neurológico motor incapacitante, porfiria cutânea, líquen plano grave grave com acometimento de mucosa Crioglobulinemia com manifestação em órgão alvo( olhos, pulmões, sistema nervoso periférico e central), glomerulonefrite, vasculite e poliarterite nodosa. X Insuficiência renal crônica X Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções: 2015

4 Indicações Terapêuticas em não Cirróticos PúrpuraTrombocitopênica Idiopática (PTI) X Pós transplante de fígado e de outros órgãos sólidos Linfoma, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo e outras doenças hematológicas malignas Fibrose Hepática avançada F3? Biópsia Hepática com METAVIR F2 ha mais de 3 anos. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções: 2015

5 HCV no Brasil Em 2010, foram notificados casos de hepatite C no Brasil 24,8% 63,2% % ,4% dos casos notificados tinham genótipos 67,7 25,9 5,7 Genótipo 1 Genótipo 3 Genótipo De 1999 a casos notificados Regiões Sudeste (67,3%) e Sul (22,3%) Boletim Epidemiológico Hepatites Virais. ano III - número

6 Distribuição por genótipo dos Pacientes com HCV atendidos no Centro de Hepatites Virais de São Caetano do Sul 502 pacientes , % , a 1b Centro de Hepatites de São Caetano do Sul; dados não publicados

7 Novos DAAs aprovados no Brasil Sofosbuvir Inibidor de NS5B Todos genótipos Simeprevir Inibidor de Protease Geno 1 e 4 Daclatasvir Inibidor de NS5A Todos Genótipos G1 Paritaprevir Inibidor de Protease Ombitasvir Inibidor de NS5A Dasabuvir Inibidor de NS5B Dose fixa de 3 DAAs

8 SOFOSBUVIR + SIMEPREVIR Cosmos 1 Optimist 1 Estudo Multicêntrico de tratamento de HCV genótipo 1 em pacientes pós-transplantados ( Clinica Mayo) Estudo de Vida Real em Veteranos Americanos

9 COSMOS Cohort 1 Respondedor nulo F0 F2 Características 24 semanas 12 semanas Total Sof +Sime+Riba (24) Sof + Sime (15) Sof+ Sime+ Riba (27) Sof + Sime (14) Genótipo 1a (%) Genótipo 1a (%) com Q80K Homem IL28B não CC (%) Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:

10 Cosmos 1 Coorte 1 : F=0 F=2; Nulo Respondedor Apesar do pequeno número de pacientes, os resultados sugerem: 79 Acrescentar RBV não altera o resultado Parece que 12 ou 24 semanas não altera o resultado. % / 14 14/ 15 26/ 27 19/ SEM Em pacientes 24 SEMcom Fibrose baixa parece que: 10 0 SOF-SIM SOF-SIM_RIBA SOF+SIME por 12 semanas parece ser adequado Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384: Jacobson AASLD LB-3

11 COSMOS 2: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV pacientes HCV genótipo 1 Estudo Randomizado fase IIa Sem 12 Sem 24 Coorte 2: Naive e respondedor nulo, F3-F4 (N = 87) Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 54) Simeprevir + Sofosbuvir (n = 28) Seguimento Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:

12 COSMOS Coorte 2 Pacientes naives e respondedor nulo com F3-F4 Características 24 semanas 12 semanas Total Sof +Sime+Riba (N=30) Sof + Sime (N=16) Sof+ Sime+ Riba (N=27) Sof + Sime (N=14) Genótipo 1a (%) Genótipo 1a (%) com Q80K Cirrótico (%) Respondedor nulo (%) IL28B não CC (%) Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:

13 SVR12 (%) COSMOS - 2: SVR12 em Pacientes naives e Respondedores nulos com F3-F n/n = 0 28/30 16/16 SIME + SOF + RBV 24 Sem SIME + SOF 25/27 13/14 82/87 SIME + SOF + RBV 12 Sem SIME + SOF SIME + SOF + RBV Total Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:

14 SVR12 (%) SVR12 (%) COSMOS: Impacto da duração do tratamento com/sem RBV em pacientes geno1, naives, F3-F4, (SOF + SIME) 1 Poucos 12 pacientes, Sem portanto, FALTA DE PODER DE 24 ANÁLISE Sem 2 Todos 93 os resultados 93 semelhantes semanas de tratamento parece não 80 diferir de 24 semanas 604 Associar ribavirina parece não alterar 60 os resultados n/n = 0 40 Neste estudo, F3-F4, G1, SOF+ SIME por 12 ou 24 s com 20 ou sem RIB resposta semelhante 13/14 SIME + SOF 25/27 SIME + SOF + RBV n/n = 0 16/16 SIME + SOF 28/30 SIME + SOF + RBV Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:

15 OPTIMIST - 1

16 OPTIMIST-1: SMV + SOF 8 vs 12 semanas em pacientes GT1, NÃO CIRRÓTICOS, Naives e Experimentados Multicêntrico, randomizado, Fase III Características de base : 75% GT1a (41% com Q80K), 73% IL28B non-cc, 18% negros, 15% hispânicos, 30% experimentados, HCV RNA mediana: log 10 IU/mL Estratificado por sub-genótipo e Q80K em GT1a; história de tratamento; IL28B Pacientes HCV gen 1, não cirróticos com HCV RNA > 10,000 IU/mL (N = 310) Simeprevir 150 mg 1x/d + Sofosbuvir 400 mg 1x/d (n = 155) 8 sem Simeprevir 150 mg 1x/d + Sofosbuvir 400 mg 1x/d (n = 155) 12 sem OPTIMIST-1 83%* 97% SVR12 Historical Control 83% 87% Kwo P, et al. EASL Abstract LP14.

17 SVR12 (%) OPTIMIST-1: SVR12 por Sub-grupos F0 F2 SMV + SOF 12 sem SMV + SOF 8 sem n/n = 0 112/ / 103 Naive 38/ 40 40/ 52 Exp d 112/ / / 46 36/4 9 1a 1a + Q80K 68/756/ a Sem Q80K 38/336/ b 43/4 3 38/4 1 83/8 6 72/8 6 24/218/ /546/4 6 8 CC CT TT < 4 x 10 6 IU/mL 96/9 9 82/ x 10 6 IU/mL História Tratamento HCV GT IL28B Baseline HCV RNA Kwo P, et al. EASL Abstract LP14.

18 RVS 12 s (%) OPTIMIST-1: SVR12 por Sub-grupos F0 F / / 39 44/ 46 68/ Gen 1a Gen 1b Gen 1a + Q80K Gen 1a sem Q80K Kwo P, et al. EASL Abstract LP14.

19 Aliment Pharmacol Ther Jun 26. doi: /apt [Epub ahead of print]

20 Experiência em 1901 US veteranos G1 tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas SOF+SIME SOF+SIME+RIB Genótipo a b Sexo M 96,2% 94,7% APRI > (38%) 159 (46,5%) 851/ / / / / 521/ / 382 FIB-4 >3, (62,7%) 234 (68,4%) 143/ / / 45 67/ 82 Backus Li et all; Aliment Pharmacol Ther Jun 26. doi: /apt [Epub ahead of print]

21 RVS (%) Experiência em 1901 US veteranos G1 tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas 1a 1b p=0,75 p=0, ,3 74, ,1 73,3 74,1 75, / / / / / / SOF+SIME SOF+SIME+RIB 10 SOF+SIME SOF+SIME+RIB Backus Li et all; Aliment Pharmacol Ther Jun 26. doi: /apt [Epub ahead of print]

22 RVS (%) Experiência em 1901 US veteranos G1 tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas Apri>2 Apri 2 FIB-4>3,25 FIB-4 3,25 p=0,0007 p<0,00001 p<0,00001 p=0, ,6 83, , ,5 63, , / / / / / / / 521/ / / / / 45 67/ SOF+SIME SOF+SIME+RIB 0 SOF+SIME SOF+SIME+RIB Backus Li et all; Aliment Pharmacol Ther Jun 26. doi: /apt [Epub ahead of print]

23 RVS (%) Experiência em 1901 US veteranos G1 tratados com SIME+SOF ± RIB 12 semanas Apri 2 FIB-4 3, ,6 83, , / / / / / / / / 82 34/ SOF+SIME SOF+SIME+RIB 0 SOF+SIME SOF+SIME+RIB Backus Li et all; Aliment Pharmacol Ther Jun 26. doi: /apt [Epub ahead of print]

24 HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

25 RVS 12 s (%) Experiência multicêntrica americana com SIME+SOF ± RIB G1 após transplante hepático p=0, pacientes : 12 semanas 76% homens 60% G1a 30% F3-F4 RIB em 25 pac F0-F2 71 F3 - F4 Surakit Pungpapong et all; HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

26 Experiência multicêntrica americana com SIME+SOF ± RIB G1 após transplante hepático 1a / 1b? Cirrose Child A Surakit Pungpapong et all; HEPATOLOGY, Vol. 61, No. 6, 2015

27 SOFOSBUVIR + Daclatasvir Ally 1: Estudo de fase III A Trial EU CUP (AI ) Estudo Observacional Inglês

28 ALLY Programs delivering HUN Strategy ALLY Phase 3 Program All-Oral DCV + SOF in Patients With High Unmet Medical Need ALLY-1 N = 113 ALLY-2 N = 203 ALLY-3 N = 152 ALLY-3+ N = 50 a Cirrhosis or post-liver transplant GT 1 to 6 DCV + SOF + RBV, 12 weeks HIV/HCV coinfection GT 1 to 6 DCV + SOF, 8 or 12 weeks GT 3 infection Treatment-naive or -experienced DCV + SOF, 12 weeks GT 3, advanced fibrosis/cirrhosis DCV + SOF + RBV, 12 or 16 weeks a Phase 3b study, follow-up to ALLY-3 in patients with advanced fibrosis or cirrhosis.

29 ALLY-1: Estudo Multicentrico, aberto, Fase 3 Cirrose Avançada N = 60 Pós transplante hepático N = 53 DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD + RBV DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD + RBV Follow-up Sem 0 Sem 12 Sem 24 Primary endpoint: SVR12 a Sem semanas de tratamento: DCV 60 mg + SOF 400 mg + RBV Pacientes com cirrose avançada com tratamento interrompido por transplante hepático, podem receber um adicional de 12 semanas de tratamento imediatamente após o transplante. Poordad F, et al. EASL Abstract LO8. Reproduced with permission.

30 SVR12 (%) ALLY-1: Resultados All Pts 94 Advanced Cirrhosis Cohort Posttransplant Cohort Advanced Cirrhosis Cohort n/n = 0 50/60 50/53 Advanced Cirrhosis Posttransplant 26/ 34 11/ 11 4/ 5 5/ 6 4/ 4 1a 1b a 1b 2 3 0/ 0 30/ 31 9/ 10 Genotype 0/ 0 10/ 11 0/ 0 1/ /1 2 30/ 32 9/ 16 A B C Child-Pugh Class In subgroup analysis of pts in the advanced cirrhosis group, those who were Child-Pugh class C (n = 16) or had albumin < 2.8 g/dl (n = 18) had SVR12 rates of 56% 10/10 pts who relapsed in the advanced cirrhosis group had NS5A RAVs at virologic failure; 4 of 10 pts had NS5A RAVs at baseline 3/3 pts who relapsed in the posttransplantation group had NS5A RAVs at virologic failure; none had NS5A RAVs at baseline Poordad F, et al. EASL Abstract LO8. Reproduced with permission.

31 RVS 12 semanas ALLY-1: Resultados p=0, Apesar 60 do número pequeno de pacientes, parece 50 que genótipo 1a com tratamento pós 1a 1b 1a 1b transplante, 40 responde melhor em relação à cirrose avançada / 34 11/ 11 Cirrose avançada 30/ 31 09/ 10 Pós-transplante Poordad F, et al. EASL Abstract LO8.

32 N Engl J Med 2014;370:

33 Daclatasvir + Sofosbuvir +/- Ribavirin for HCV GT 1-3 A Trial: Features Daclatasvir + Sofosbuvir Trial: Design: Randomized, open label, phase 2a, using declatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin in treatment naive or experienced, chronic HCV GT 1-3 Setting: United States Entry Criteria - Chronic HCV Genotype 1, 2, or 3 - Treatment naïve or treatment experienced - No evidence of cirrhosis Patient Groups - N = 211 total received treatment - N = 44 Rx naïve with GT1: DCV+ SOF +/- RBV x 24 weeks - N = 44 Rx naïve patients with GT 2 or 3: DCV+ SOF +/- RBV x 24 weeks - N = 123 Rx naïve or experienced with GT 1: DCV+ SOF +/- RBV x 12 weeks End-Points: Primary = SVR12 Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:

34 SVR12 (%) SOF + DCV ± RBV G1 em pacientes não cirróticos virgens de tratamento ou experimentados (IP) /14 15/15 41/41 39/41 21/21 19/ sem SOF+DCV RBV 24sem SOF+DCV + RBV 12sem SOF+DCV RBV 12sem SOF+DCV + RBV 24 sem SOF+DCV RBV 24 sem SOF+DCV + RBV naïves PI experimentados Sulkowski MS, et al. N Engl J Med 2014;370:211 21

35 Coorte ANRS CO22 HEPATHER Estudo do tipo coorte Período: até Janeiro de 2015 Pacientes: 3003 foram avaliados em 32 centros, Objetivo: avaliar os resultados preliminares da combinação Sofosbuvir/Daclatasvir em pacientes genótipo 1. S. Pol et al. Cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015 Abstract L03.

36 Cohort ANRS CO22 HEPATHER Cohort ANRS CO22 HEPATHER Pacientes Todos os pacientes com HCV Genótipo 1 infecção que iniciaram a combinação DCV+SOF antes de Julho de 2014 foram incluídos nessa análise, n=409 S. Pol et al. Cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015 Abstract L03.

37 Cohort ANRS CO22 HEPATHER Pacientes F3 F4 Vasculite sintomática crioglobulinêmica Esperando transplante renal ou hepático Após transplante hepático S. Pol et al. Cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015 Abstract L03.

38 Características basais SOF+DCV (n=317) SOF+DCV+RIB (n=92) SOF+DCV+/-RIB (n=409) Idade 60(+/-10) 58(+/-9) 59(+/-10) Genótipo 1a- 150(47%) 1b- 147(46%) 1-20(7%) 1a- 56(61%) 1b- 33(36%) 1-3(3%) 1a-206(50%) 1b-180(44%) 1-23(6%) Cirrose 250(79%) 69(75%) 319(78%) Cirrose descompensada 29(9%) 6(7%) 35(9%) Meld 8 +/-4 9 +/-5 9 +/-5 Albumina <3,0 34(12%) 4(5%) 38(10%) Plaquetas 99 (32%) 33(39%) 132(34%) <000 S. Pol et al. Cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015 Abstract L03.

39 RVS 12s SOF+DCV (n=317) 24 s SOF+DCV+RIB (n=92) 12s 24s RVS 4 46/54 85,2% 250/263 95,1% 12/12 % 79/80 98,7% RVS 12 45/53 84,9% 172/184 93,4 11/11 % 61/62 98,4% RVS 4 em cirróticos 26/34 76,5% 203/216 94% 9/9 % 59/60 98,3% RVS 4 em não cirrótico 20/20 % 47/47 % 3/3 % 18/18 % RVS4 em PI/PEG/RIB experimentado 4/5 80% 128/132 97% 4/4 % 32/32 % S. Pol et al. Cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015 Abstract L03.

40 RVS 12s SOF+DCV (n=317) 24 s SOF+DCV+RIB (n=92) 12s 24s RVS 4 46/54 85,2% 250/263 95,1% 12/12 % 79/80 98,7% RVS 12 45/53 84,9% 172/184 93,4 11/11 % 61/62 98,4% RVS 4 em cirróticos 26/34 76,5% 203/216 94% 9/9 % 59/60 98,3% RVS 4 em não cirrótico 20/20 % 47/47 % 3/3 % 18/18 % RVS4 em PI/PEG/RIB experimentado 4/5 80% 128/132 97% 4/4 % 32/32 % S. Pol et al. Cohort ANRS CO22 HEPATHER. EASL 2015 Abstract L03.

41 Tratamento com Paritaprevir / Ritonavir / Ombitasvir + Dasabuvir Turquoise I HCV/HIV genótipo 1 Turquoise II Cirrose compensada, Geno 1 Turquoise II Cirrose compensada, Geno 1b

42 Peter Ferenci et all, N Engl J Med 2014;370:

43 Gen 1a : 305 pacientes : PEARL-IV Gen 1b : 419 pacientes : PEARL-III Pacientes nunca tratados para HCV Não cirróticos Peter Ferenci et all, N Engl J Med 2014;370:

44 Peter Ferenci et all, N Engl J Med 2014;370:

45 RVS 12s (%) 3D+Riba 3D sem Riba p=0, ,2 99, / 185/ / / Gen 1a Gen 1b Peter Ferenci et all, N Engl J Med 2014;370:

46 Stefan Zeuzem et all, N Engl J Med 2014;370:

47 RV 12S (%) 96,3 95,3 95, / / 86 65/ / 146 Total Recidivante R. Parcial R. Nulo Stefan Zeuzem et all, N Engl J Med 2014;370:

48 RVS 12 s (%) , ,7 286/ 297 IC 95% (93.0 to 98.9) IC 95% (93.6 to 99.9). 166/ / 123 Total Gen 1a Gen 1b Stefan Zeuzem et all, N Engl J Med 2014;370:

49 Gregory J. Dore et all, J Hepatol Aug 27 [Epub ahead of print]

50 Gen 1a n=69 MALACHITE-I Gen 1b n=84 naives Gen 1b n=83 MALACHITE-II Gen 1b (81%) N=101 experimentados Gregory J. Dore et all, J Hepatol Aug 27 [Epub ahead of print]

51 RVS 12 s(%) 3D em HCV genótipo 1, não cirróticos OBV/PTV/r+DSV+RBV OBV/PTV/r+DSV / 69 83/ 84 81/ 83 / 101 GEN 1a GEN 1b Experimentado Naives Gregory J. Dore et all, J Hepatol Aug 27 [Epub ahead of print]

52 EASL Recommendations 2015 HCV-monoinfected or HCV/HIV coinfected patients with chronic HCV without cirrhosis a atreatment-naïve patients and patients who failed a treatment based on pegifn +RBV. EASL Recommendations 2015, DOI: Accessed April 2015.

53 Obrigado